GB∕T 39381.1-2020 心血管植入物 血管药械组合产品 第1部分：通用要求 GB∕T39381.1-2020 标准压缩包解压密码：www.bzxz.net

ICS11.040.40
中华人民共和国国家标准
GB/T39381.1—2020
心血管植入物
血管药械组合产品
第1部分：通用要求
Cardiovascular implants-Vascular device-drug combination products-Part1:General requirements
(1ISO12417-1.2015,Cardiovascular implants and extracorporeal systems-Vascular device-drug combination products-Part l.Generalrequirements,MOD)
2020-11-19发布
国家市场监督管理总局
国家标准化管理委员会
2021-12-01实施
GB/T39381.1—2020
规范性引用文件
术语和定义
预期性能
设计属性
设计评价
制造·
制造商提供的信息
附录A（资料性附录）
参考文献
潜在临床和技术事件的定义
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GB/T39381心血管植人物血管药械组合产品》分为两个部分：——第1部分：通用要求；
一第2部分：各国监管指导原则。本部分为GB/T39381的第1部分。本部分按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。GB/T39381.1—2020
本部分使用重新起章法修改采用IS012417-1：2015《心血管植人物和体外循环系统血管药械组
合产品第1部分：通用要求》。
本部分与ISO12417-1：2015的技术性差异及其原因如下：关于规范性引用文件，本部分做了具有技术性差异的调整，以适应我国的技术条件，调整的情况集中反映在第2章规范性引用文件”中，具体调整如下：用等同采用国际标准的GB/T16886.1代替了ISO10993-1；·
用等同采用国际标准的GB/T16886.2代替了ISO10993-2；用等同采用国际标准的GB/T16886.7代替了ISO10993-7；用等同采用国际标准的GB/T19633.1代替了ISO11607-1；用等同采用国际标准的GB/T19974代替了ISO14937；用修改采用国际标准的YY0285.4代替了ISO10555-4；用等同采用国际标准的YY0450.1代替了IS011070，。用等同采用国际标准的YY/T0466.1代替了ISO15223-1；*用修改采用国际标准的YY/T0663.2代替了ISO25539-2。一增加了“溶剂残留”，以补充药械组合产品含药部分设计属性的相关要求（见7.2.4.3.8）。一删除了“临床评价”，以避免出现与医疗器械临床评价技术指导原则》不一致的情况（见ISO12417-1：2015中的7.3)。
本部分做了下列缩辑性修改：
修改了标准名称：
一删除了ISO12417-1:2015中的附录B。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家药品监督管理局提出。本部分由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会（SAC/TC110)归口。本部分起草单位天津市医疗器械质量监督检验中心、国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心、上海微创医疗器械（集团）有限公司、乐普（北京）医疗器械股份有限公司、美敦力（上海）管理有限公司。
本部分主要起草人：段青姣、马金竹、朱丽丽、程茂波、韩政、张向梅、季勇、许佳佳、陈慧敏。I
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GB/T39381.1—2020
GB/T39381的本部分提供了血管药械组合产品的最低要求。只有药物起辅助作用的血管药械组合产品适用于本部分。
血管药械组合产品是指用于人体血管系统中有不同临床适应证的医疗器械。一个完整的血管药械组合产品，包含了某种物质，该物质如果单独使用被认为是药用物质或产品（原料药，药品），但是药用物质的作用是辅助并支持器械的主要作用模式，关于安全方面，本部分概括了预期性能、设计属性、材料、设计评价、制造、灭菌、包装和制造商提供的信息，对于植入产品，YY/T0640一2016规定了无源外科植入物性能的通用要求，本部分宜视为对YY/T0640一2016的补充。本部分也宜视为相关器械标准的补充，例如规定血管类器械特定要求的YY/T0663（所有部分）。本部分对于血管药械组合产品的药理学评价并不全面。
本部分未完全解决可吸收植入物和涂层的降解特性以及其他时间依从性方面的内容。本部分不可能考虑到所有未来和新兴的技术。为了评价采用新兴技术的血管药械组合产品，进行本部分范围以外的其他测试也可能是有必要的，在选择合适的测试方法时，血管药组合产品的失效模式以及失效后对植人物性能的影响也可能需要考虑。对血管药械组合产品的主要作用模式器械的有关问题，可参考其他标准（参见参考文献）。1
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1范围
心血管植入物血管药械组合产品第1部分：通用要求
GB/T39381.1—2020
GB/T39381的本部分规定了血管药械组合产品的预期性能、设计属性、材料，设计评价、制造、灭菌、包装和制造商提供的信息等要求。注1：基于本部分所涵盖的组合产品设计的多样性以及某些组合产品最新的发展，合理的标准化体外测试结果和临床研究结果并不一直适用。随着科学进步和临床数据的积累，有必要对本部分进行适当修订。本部分适用于涂覆药物且构成血管器械整体组件的输送系统或输送系统的一部分（例如药物涂层球囊导管和药物涂层导丝）。本部分也适用于非永久植入血管药械组合产品。本部分不适用于主要作用是提供药物输送通道的器概（例如输液导管），除非其含有药物组分且预期对器械部分提供辅助作用（例如涂有抑菌药物涂层的中心静脉导管）。本部分不适用于引人血管药械组合产品之前或之后的程序或器械（例如球囊血管成形术器械），如果其不影响组合器械的药物相关特性。本部分包括血管药械组合产品中与器械药物相关的可吸收组分（如涂层）的要求。注2：可参考ISO/TS17137。
本部分不包括活性和非活性生物材料，例如组织，细胞或蛋百质。本部分不包括有源外科植人物（即需要外部提供而不是人体或重力提供能量的植人物），2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用手本文件。GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验（GB/T16886.1一2011,ISO10993-1:2009,DT)
GB/T16886.2医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求（GB/T16886.2—2011ISO10993-2：2006IDT
GB/T16886.7
医疗器械生物学评价第7部分：环氧艺烧灭菌残留量（GB/T16886.7一2015，ISO10993-7:2008.IDT）
GB/T19633.1最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求(GB/T19633.1—2015,ISO11607-1:2006.IDT)GB/T19974医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的通用要求（GB/T19974—2018，ISO14937：2009，IDT)YY0285.4血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管（YY0285.42017ISO10555-4：2013,MOD）
YY/T0316—2016医疗器械风险管理对医疗器械的应用（ISO14971：2007更正版，IDT）YY0450.1一次性使用无菌血管内导管辅件第1部分：导引器（YY0450.1一2003ISO11070:1998,IDT)
YY/T0466.1医疗器械
用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求1
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（YY/T0466.1—2016,ISO15223-1:2012,IDT）YY/T0640—2016无源外科植人物通用要求（ISO14630:2012,IDT）YY/T0663.2心血管植入物血管内器械第2部分：血管支架（YY/T0663.2一2016，ISO25539-2:2012,MOD)
3术语和定义
YY/T0640一2016界定的以及下列术语和定义适用于本文件。注：潜在临床事件的定义参见附录A。3.1
activepharmaceuticalingredient;API药物活性成分
作为原材料，涂覆、结合或整合在器械上以实现辅助器械作用（例如将血管再狭窄减少至最低程度）的具有药物活性(药物的或者药用的)的物质。3.2
批batch
在生产的最终阶段或最终阶段的前一阶段的血管药械组合产品数。注：这些产品经历了相同的生产周期，使用了相同的组分（例如相同的涂层落液，相同的器械尺寸），并且满足相同的规范。
变更change
为了改进或维持血管药械组合产品的成分或性能，对某项活动或血管药械组合产品的更改。3.4
临床事件clinical event
在血管药械组合产品的临床应用中可能观察到的并发症、手术失败或与器械相关的事件。注：这类事件可能没有临床意义且不能归因于血管药械组合产品。3.5
compendialpharmaceuticalreferencestandard药典参考标准
被药典认可的一般术语。
注：包括对照品、参比制剂和参照光谱。3.6
血管药械组合产品的器械部分
device part of the vascular device-drug combination product血管药械组合产品的一部分，用于通过短期或长期介人或长期植人治疗血管疾病，其对人体的主要作用模式不是通过药理学、免疫学或代谢的方式，但可能通过这些方式辅助其作用。3.7
药物测定
drugassay
生物学或化学方法来测定一种物质的含量或效价。3.8
药物产品drugproduct
medicinalproduct
医药产品
用于病人治疗时的最终形式的API。注1：如片剂、溶液、唛雾剂。
注2；预期用于预防、诊断或治疗疾病，通过药理学、免疫学或代谢的方式实现对人体的主要预期作用。2
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血管药械组合产品的含药部分drug-containingpartofthevasculardevice-drugcombinationproduct与器械界面相关的API或基质组成的血管药械组合产品部分，预期用于辅助器械的主要作用模式和/或减小或改善器械置人后因刺激产生的非预期影响。注：某些血管药械组合产品可能包含主要预期用于优化血管药械组合产品表面性能的药用或药物成分。3.10
含药部分界面drug-containingpartinterface血管药械组合产品中不同器械组件和含药部分的共同边界或者连接面。示例：
a）含API的基质和与含药部分直接接触的包装材料的界面：b）器械表面；
基质和API的界面。
deliverysystem
输送系统
通过物理的或机械的方式将血管药械组合产品和/或含药部分定位到预期解剖位置的输送器械。示例：药物涂层球囊的输送系统，将球囊定位到预期治疗的腔内病变位置。3.12
药物含量drugcontent
血管药械组合产品中API的总标示量。注：对于某一特定规格，药物含量可以微克每含药部分(μg/DCP)标示，3.13
药物输送drugdelivery
血管药械组合产品药物与体内环境的局部相互作用，无论药物是从血管药械组合产品释放、洗脱或仍保留在器械上。
药物相关杂质drug-relatedimpurity血管药碱组合产品的含药部分上，除API物质或辅料以外的任何其他物质。注：药物相关杂质可能包含药物降解产物，药物合成相关杂质，药物异构体，药物残留溶剂或生物污染物（例如来源于生物系统的药物），
药物释放特性drugreleasecharacterization采用体外方法表征的API随时间从血管药械组合产品中的含药部分释放的特性。注：该释放特性可能由药物洗脱测试来确定，可以包含一条曲线、药物释放速率，或二者皆有。3.16
耐久性durability
根据设计的要求，在术中（即通过、释放、回撤）、术后和长期使用中（即随时间变化）保持足够完整性和稳定性的能力。
功效efficacy
有效性effectiveness
血管药械组合产品达到所设计和期望的生理结果的能力。3
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评价evaluate
定性的评估或分析。
辅料excipient
除API之外额外添加的物质，血管药械组合产品含药部分的预期添加的成分，示例：填充剂、增量剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、着色剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、pH保持剂、聚合物、粘着剂。3.20
功能性
functionality
血管药械组合产品按照设计实现其物理、化学和/或机械性能的能力。注：功能性不包含对血管药械组合产品的生理反应(例如功效)。3.21
matrix
任何不涉及活性细胞的有机或无机材料，被制造商预期用于血管器械并设计用于药物贮存，器械表面局部形成药物活性和/或促进、阻止、延迟或修改药物释放特性的目的。注：基质可能是永久的或暂时的（可溶解的、可吸收的或可降解的）；包括表面处理如用作底涂层；用作含或不含API的涂层，或由多种辅料和/或APIs组成，3.22
particulates
颗粒particles
可移动的非气泡物质，在血管药械组合产品中存在或者在其使用过程中产生。3.23
pharmacokinetics
药代动力学
药物在体内吸收、分布、代谢或清除。3.24
术中液体proceduralfluids
血液和血清、生理盐水、造影剂等与血管药械组合产品接触的液体。3.25
稳定性研究stabilitystudies
根据预先制定的稳定性研究方案，对建立、支持和确认血管药械组合产品的货架有效期所进行的测试。
注：血管药械组合产品含药部分的药物相关方面的附加指南参见ICHQ1A(R2)。3.26
药物含量一致性
生uniformityof drugcontent
批内单个血管药械组合产品间的药物含量以及与标示量的一致性对比。3.27
vasculardevice-drug combinationproduct血管药械组合产品
血管医疗器械（主要作用模式），包含一种或多种APIs作为其组成部分（辅助作用模式）。3.28
血管药械组合产品释放
vasculardevice-drugcombinationproductdeployment血管药械组合产品物理或机械的定位方式，使含药部分和预期生理治疗位置接触。注：血管药械组合产品可能长期释放（如药物洗脱支架）或暂时释放（如药物洗脱球囊），4
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vasculardevice-drugcombinationproductspecification血管药械组合产品规范
包括测试程序和适宜的接受标准的要求清单，接受标准是对所述测试的数值限值，范围或其他判定标准。
注1：规范是关键质量标准。它建立了血管药械组合产品应符合的一系列判定标准。注2：血管药械组合产品含药部分的药物相关方面的附加指南参见ICHQ6A，4预期性能
4.1总则
YY/T0640—2016中第4章的要求适用于本部分。4.2
预期临床应用位置
预期临床应用位置为以下一个或多个；a)
腹主动脉；
动-静脉瘘；
颈动脉；
冠状动脉；
股动（静）脉；
露动（静）脉；
胭动(静)脉；
颅内血管；
肾动(静)脉；
胸主动脉；
胫动(静)脉；
其他特定的动脉或静脉血管。
5设计属性
5.1总则
满足血管药板组合产品预期性能的设计属性，应至少考虑以下方面：血管药械组合产品器械部分（即不含API和基质的器械）完成器械相关标准规定的产品主要a)
作用模式所需的所有特定要求（如机械功能)的能力。b）血管药械组合产品的含药部分完成5.2中规定药物特定功能和要求的能力。5.2血管药械组合产品含药部分
5.2.1总则
满足含药部分的预期性能，血管药械组合产品的设计属性应至少额外考患以下方面：a)
含药部分一致、准确、安全地接触预期治疗解位置的能力；b）含药部分界面具有物理和化学相容性（即器械、药物、基质和任何与含药部分直接接触的包装)；
c）含药部分的生物相容性；
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d）含药部分在生产和储存过程中与血管药械组合产品规范的一致性；e)
在产品放行和所标示的货架有效期内，含药部分在目标位置安全的释放或保留预期药物含量的能力；
f)血管药械组合产品与术中液体的相互作用。5.2.2基质
满足基质的预期性能，血管药械组合产品的设计属性应至少额外考虑以下方面：a）根据设计规范，手术使用期间和随时间变化基质保持足够完整性的能力（例如，不会出现明显分层、翘起及棵露)；
基质具有足够的防止非预期微粒产生的能力：b)
基质在生产和储存过程中与血管药械组合产品规范的一致性；c)
基质尺寸、物理和化学特性及其他参数（例如孔隙、质量、密度、分布、玻璃化转变温度、熔融温d)
度)与设计要求的一致性；
如基质是可溶解的或可降解的，则考虑基质控制药物释放的能力和任何溶解物质或降解产物e)
与身体组织的相互作用（即基质和降解产物的生物相容性）f)影像学对基质的影响（例如磁共振成像引起的致热）。5.2.3药物活性成分
满足API的预期性能，血管药械组合产品的设计属性应至少额外考患以下方面：血管药械组合产品生产过程中接收、储存后以及对API的处理中，考虑载药量、杂质和降解物a)
与API规范的-一致性：
通过含量一致性证明的、将预期的药物含量加入血管药械组合产品的复现能力；b)
根据产品规范，将药物应用到目标位置的能力；药物含量、药物杂质和药物降解产物在生产和储存过程中与产品规范的一致性；d)
注1：可能需要评估除药物相关杂质以外的其他杂质，即与基质的生产过程或者产品其他组件的生产过程相关的，或者来自灭菌过程的，或者是加工助剂如单体、催化剂，与基质相关的残留游剂、生产过程中的残留游剂或与基质相关的降解产物。也可能是其他需要与药物相关杂质分开来单独评估的生物杂质，例如细菌内毒案。药物和基质和/或药物附着的器械之间相互作用；e
药物和药物所作用的组织之间相互作用D
影像学（如磁共振成像）对血管药械组合产品上药物的影响（如致热）。注2：药物相关规范的其他指南可参见ICHQ6A以及不同地区的药典的通则或者专论（如中华人民共和国药典、美国药典、日本药典和欧洲药典）。6材料
当选择用于设计血管药械组合产品的API、基质和器械材料（如金属、聚合物、药物）时，YY/T06402016中第6章的要求适用于本部分。7设计评价
7.1总则
YY/T0640—2016中第7章的要求适用于本部分。对本部分论及的这些性能均应进行评估，如果不进行评估应说明合理性。6
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GB/T39381.1—2020
产品的原材料、结构、外形、应用或加工方法方面做任何更改时，应分析该更改对血管药械组合产品失效模式和性能的潜在影响。必要时应进行适当的测试。在评价血管药组合产品的某些特定设计属性时，使用对照产品做对比能够提供更多信息。应对老化后的血管药械组合产品重复进行适当的器械和药物测试以建立其标签货架有效期。应给出选择这些测试的理由。
注：如果最终产品有不同的生产地址，可能会要求提供适当的批次放行数据和稳定性数据以确认不同产地产品之间的一致性和等同性。
对于面管药械组合产品，应进行长期的稳定性测试以定义产品货架有效期内的药物特性。在完成这些长期稳定性测试前，宜优先考加速稳定性测试。关于血管药械组合产品稳定性测试的其他指南性文件参见ICHQ1A（R2）、ICHQ1B（R2）、ICHQ1D和ICHQ1E。另外，ICHQ3B（R2）和GB/T16886（所有部分）提供了如何鉴别杂质和/或降解产物。ICH指南包含特定的测试时间范围和环境条件，可能并不适合手所有的产品设计、贮存条件和气候区城。对鉴别降解产物的测试间隔应根据API和/或基质的潜在降解特点，以及血管药械组合产品的货架有效期来决定。基于稳定性测试结果，可能有必要对血管药械组合产品的某项特定属性的最终放行规范进行修订，以确保产品性能在整个货架有效期内均能满足要求。
应根据血管药械组合产品的目标市场选择合适的气候区进行测试。世界卫生组织（WHO)在2009年发布的953号技术报告中包含了每个成员国可能适用的稳定性测试条件的气候区。应考不同气候区的稳定性测试，在气候区变化时，也应考虑稳定性试验测试或评估。7.2临床前评价
7.2.1取样
对于每项测试，取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。血管药械组合产品的含药部分设计属性应经过验证能够代表将要销售的器械的特性，包括所有尺寸、构型和组件。取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况（如药物含量、药物相关杂质、耐久性），且能够充分代表所有的器械设计。应提供样品选择的合理性解释。可能有必要评估确定最有可能发生失效的产品设计。
注：关于稳定性测试采用混合括号法/矩阵法设计的附加指南[如血管药械组合产品的最小规格、中间规格（如最恶劣情形的设计)和最大规格]参见ICHQID。取样应充分代表器械制造的正常波动。对于药物相关部分，应在整个货架有效期内至少对3个批次产品的含药部分进行分析。
如果可能，应使用不同批次的API,参见ICHQ1A(R2)。对表征性研究、放行研究和稳定性研究，各自的取样计划可能不同。某些性能如果在货架有效期内不发生变化，则可以只在生产时测试。对于指定置信度和可靠性参数的测试，样本量的天小应有统计学基础；对于所有的测试，测试样品的数目应说明合理性。
7.2.2测试样品的条件
因为灭菌可能影响血管药械组合产品的性能，所有样品应经过灭菌，除非有合理理由使用未灭菌样品。如果产品进人市场前可以多次灭菌，那玄测试样品也应多次灭留，如适用。一个灭菌循环内控制过程参数的最大和最小允差可能导致血管药械组合产品有不同的性能表现。另外，应考虑灭菌过程的任何变化（如循环次数、灭菌类型或者一个循环的过程参数）对产品性能的影响。
样品应在正常使用条件下测试，这种条件有可能影响测试结果。该条件可能包括接产品使用说明7
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书的推荐对血管药械组合产品进行预处理。如果是一次性使用的产品，可能需要考患是否在模拟使用测试中对同一个产品尝试多次操作（如追踪性）。如果产品标示可以多次使用，则模拟使用测试应在测试方案中包含这一项内容。对于体外模拟使用的测试，应考虑血管药械组合产品和/或输送系统与临床使用相关的通过、释放及回撤的问题。
如适用，应在模拟生理环境（如温控水浴）下测试。7.2.3临床前体外测试报告和附加信息应提供临床前体外测试的总结报告。该总结应包括对所有测试的确认，并给出免除第7章中任何测试的理由。每个测试报告中提供的信息都宜建立在预先定义好的测试方案的基础上。报告中宜包括对接受标准、测试结果以及结果的任何潜在临床影响的总结，这些内容可以通过表格的形式进行呈现。应对每项测试的接受标准提供判定依据和临床适用性。宜提供内容表，每页宜按顺序编号
每份测试报告宜包括以下信息：目的：阐述测试的目的（与本部分相符）；a
材料：列举测试中用到的所有材料（例如，包括样品批号/序列号或其他有道溯性标志的测试样品、设备等），适当时可用数据和图表：取样：阐述取样计划，包括测试样品的依据和数量，并给出测试样品的选择理由（例如，尺寸的)
选择，条件的使用)；
接受标准：说明测试结果的接受标准；测试方法：描述测试的具体操作方法，包括所有预期规定的测试程序，并给出关键试验参数设e)
置的理由：
与方案的偏离：描述任何与方案的偏离，以及该偏离对结果的潜在影响：g）
结集表述：按测试方法指定的单位描速测试结果；结论：比较测试结果与接受标准，得出结论，包括这些结果的潜在临床影响。h)
注：一费测试可能还要求提供原始数据和详细的数据分析，7.2.4临床前体外评价
7.2.4.1血管药械组合产品中器械部分相关属性的测试如适用，应对血管药械组合产品的器械部分相关属性进行测试，以评价第5章中描述的设计属性。对每项设计属性的测试应评价该组件的设计是否满足预期性能，并考虑潜在失效模式。如果器械部分是一个短期接触产品，例如球囊，测试应包含该特定器械的相关标准中的项目。如果器械部分是植入物，如支架、弹簧圈、疆膜、人造血管，测试应包含这特定血管植人物相关标准中的项目。
7.2.4.2血管药械组合产品含药部分相关属性的测试如适用，应对血管药械组合产品含药部分的相关属性进行测试，以评价第5章中描述的设计属性。对每项设计属性的测试应评价该组件的设计是否满足预期性能，并考患潜在失效模式。7.2.4.3含药部分的相关要求
7.2.4.3.1通过性能
本条涵盖了血管药械组合产品安全输送含药部分到达目标位置的能力。8
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