YBB 0041-2004 药品包装材料生产厂房洁净 - 室(区)的测试方法(试行) YBB0041-2004 标准下载解压密码：www.bzxz.net

国家食品药品监督管理局
药品包装材料生产厂房洁净室（区）测试标准
(试行)
YBB00412004
药品包装材料生产厂房洁净-室（区）的测试方法20053301
YaopinBaozhuangcailiao Shengchanchangfang Jiejingshi(qu)deCeshifangfa
Testmethods forclean room toproducepharmaceuticalpackagingmaterials
本标准适用于药品包装材料生产厂房洁净室（区）的测试。【定义】(1）洁净室Cleanroom
对空气悬浮粒子及微生物浓度受控的房间或区域。它的建筑结构、装备和使用应具有减少室内诱入、产生及滞留污染源的功能。室内其他有关参数如温度、湿度、压力等按要求进行控制。（2）单向流unidirectionalairflow沿单一方向呈平行流线并且横断面上风速一致的气流。与水平面垂直的叫垂直单向流（verticalunidirectionalairflow），与水平面平行的叫水平单向流(horizontal unidirectional airflow）。(3）非单向流
的气流。
（4）悬浮粒子bzxz.net
non-unidirectional airflow
Airborne particle
0.1~5um的固体和液体粒子。
（5）洁净度
(6）粒径
cleanliness
particle size
具有多个通路循环特性或气流方向不平行用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸范围在以单位体积空气中某一粒径粒子的数量来区分的洁净程度。由给定的粒子尺寸测定仪相应当量于被测粒子等效的球体直径。对离散粒子计数，光散射仪器采用当量光学直径。(7）t分布
tdistribution
正态总体中的一种抽样分布，其分布函数为：总体平均值一样本平均值
标准误差
（8）置信上限UCLupperconfidencelimit从正态分布抽样得到的实际均值按给定的置信度（本标准为95%）计算得到的估计上限将大于此实际均值，则称计算得到的这一均值估计上限为置信上限。
（9）菌落
colonyformingunits
菌集落，缩写为CFU，通常用个数表示。（10）浮游菌airbornemicrobe
细菌培养后，由一个或几个细菌繁殖而形成的一细通过收集悬游在空气中的生物性粒子于专门的培养基，经若干时间，在适宜的生长条件下让其繁殖到可见的菌落计数。（11）浮游菌浓度airbornemicrobeconcentration多少，以计数浓度表示，单位是个/m2。settlingmicrobe
（12）沉降菌
单位体积空气中含浮游菌菌落数的通过自然沉降原理收集在空气中的生物性粒子于专门的培养基，经若干时间，在适宜的生长条件下让其繁殖到可见的菌落计数。（13）洁净工作区cleanworkingarea工艺特殊要求外）的区域。
（14）洁净工作台cleanbench
的个封闭围挡工作区。
（15）洁净工作服
指洁净室（区）内离地面高度0.8~1.5m（除能够保持操作空间所需洁净度的工作台，或与之类似clean working garment
所使用的发尘量少的洁净服装。（16）空态
人员。
（17）静态
生产人员。
(18）动态
况下进行工作。
as-bulit
as-rest
operational
(19)检漏试验
为把工作人员产生的粒子限制在最小程度设施已经建成，所有动力接通并运行，但无生产设备，材料及设施已经建成，生产设备已经安装，空调净化系统已运行，但无设施以规定的状态运行，有规定的人员在场，并在规定的状leakagetest
（20）高效空气过滤器
检查空气过滤器及其与安装框架连接部位等的密封性试HEPA (high efficiency particulate air filter)在额定的风量下，
对粒径大于等于0.3μm粒子的捕集效率在99.9%以上以及气流阻力在250Pa以下的空气过滤器。
（21）自净时间cleanlinessvecoverlycharacteristic开始运行至恢复到稳定的规定室内洁净度等级的时间。洁净室被污染后，净化空调系统（22）验证Validation证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（23）再验证Revalidation为了重新确定工艺的可靠性而重复进行的一部分或全部的验证试验。
(24）启动线ActionLevels对于受控的洁净室（区），由使用者自行设定微生物含量等级。当测试结果超过该等级时，应启动监测程序对该区域的微生物污染情况立即进行跟踪。（25）报警线AlertLevels对于受控的洁净室（区），由使用者自行设定一个微生物含量等级，从而给定了一个与正常状态相比最早报警的偏差值。当超过该最早报警的偏差值时，应启动保证工艺或环境不受影响的程序及相关措施。【人员的职责及培训】所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识。如果没有接受过这种训练的外来人员（包括建筑或维护的人员）必须进入洁净室（区），那么必须对他们进行指导和监督。
参与动物组织或微生物试验的人员一般情况下不宜进入洁净室（区），除非有相应的严密措施和明确的规程指导。对进入洁净室（区）的人员应有相应的卫生标准，所有工作人员应随时报告非正常的污染（身体灰尘或疾病），并进行每年一次的体检。洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。
【仪器设备】（1）在适当的情况下，对洁净室（区）的测试仪器的需求和功能进行评估，减少潜在的测试隐患；在测试仪器的采购过程中宜增加技术人员的参与度；并对所有采购、运输、安装、使用和维护等人员进行全员的培训，其中对测试人员的培训应增加有针对性的项目：（2）测试仪器必须满足有效操作及使用精度要求、满足测试的重现性、满足性能与环境条件的关系，满足校验的要求和便于维护保养；（3）若必需，则对测试仪器安装预警系统，有安全防护措施和明确的标识。（4）在用的测试仪器必须校验合格，且在使用有效期内。223
【人员和物品的出入限制】（1）在洁净室（区）内，所需工作人员在不影响生产的条件下应考虑最小数量，以避免人员的活动对环境的影响；（2）不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆：（3）洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应，为了保护产品不受污染，不得混用。推荐以下穿着方式：100级10000级：头套应该把头发、冀角完全遮盖，而且塞进衣服内；应戴口罩来防止脱发或落尘，手套和鞋套必须是不发尘并经过消毒的；裤脚管要塞进鞋套内，外衣的袖子要塞进手套里；洁净服必须是不脱落纤维和碎屑而且可以吸附从人身上掉落的碎屑；100000级：头发、胡须应该遮盖（相关部位），应该穿一套或两套不脱落纤维和碎屑的洁净工作服，覆盖到手腕和颈部，必须有合适的鞋子或鞋套，它们也必须是不脱落纤维和颗粒物：必须有恰当地措施来避免从洁净室（区）以外的区域带来的污染；300000级：头发、胡须应该遮盖（相关部位），应该穿一般的不脱落纤维和碎屑的洁净工作服，有合适的鞋子或鞋套，必须有恰当地措施来避免从洁净室（区）以外的区域带来的污染；（4）更衣应遵守规定，外面的衣服不能带进100000级以上的区域；（5）洗衣应根据衣服材质选择合适的洗涤干燥程序，不正确的洗涤会损害衣服纤维，可能增加落尘的危险；洗衣设施的隔离也是必要的，以防止集聚和传播污染（6）物品进出洁净区域应设置缓冲设施，宜采用气闸或连锁装置。【测试指导原则】（1）在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项；（2）建立环境监测程序，这样才能证实设备以及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平，确保消毒剂保持对正常微生物群的效力；书面的监测程序应有科学的取样时间表，包括采样点位置及频次，此外，最高微生物限度和发现样品超过这一限度时采取行动的明确过程均应确定；（3）所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放（用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；（4）在操作或搬动灵敏度高的仪器或零件时，应带手套、使用镊子或其他机械隔离设备防止皮肤接触金属零件，以避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油污染这些零件，避免用手接触能224
溶解的物质，因很多能溶解的物质会除掉人体皮肤上的油脂而引起脱皮或掉肤屑过多；（5）在100级洁净室内用纸时，上面应蒙上一张透明不沾尘的覆盖物，在100级洁净室内不能用铅笔和橡皮。
【测试方法】（1）温度与相对湿度的测试1.1测试之前空气净化系统应至少已连续运行24小时，且系统处于稳定和正常运行的状态。测试人员在采样时也应注意站在测试仪器的下风侧，并应尽量少活动：1.2若局部为恒温恒湿区域，则必须在测试记录中注明，并按规定布置采样点和计算偏差。采样点布置如下：若非恒温恒湿洁净室（区），则采样点为离地0.8m、距墙0.5m的室内中心位置；若为恒温恒湿度洁净室（区），则应符合以下规定：a：每次测试间隔不大于30分钟，并不少于48小时b：室内采样点布置应包括送回风口处、恒温工作区具有代表性的地点（例如沿着工艺设备周围布置或等距离布置)；
c：采样点一般应布置在距外墙表面大于0.5m，离地面0.8m的同一高度上；也可以根据恒温区的大小，分别布置在离地不同高度的几个平面上；d：采样点数应符合表1规定：
表1温度与相对湿度采样点数
波动范围
At=±0.5～±2℃
ARH=±5%～±10%
A≤±0.5℃
△RH≤±5%
室面积≤50m2
每增加20~50m2
增加3~5个
采样点间距不应大于2m，采样点数不应少于3个1.3采用直接读数法，从而评定该洁净室（区）的温度与相对湿度。若使用电子元件支持的数字式温度与相对湿度计，则仪器开机预热至稳定后，方可按仪器说明书的规定对仪器进行校正；并选定相应的测试量程范围；宜将温度和相对湿度计的测试探头尽量与采样点保持水平面一致，在确认读数稳定后方可开始测试。1.4应同时测试室外的温度和相对湿度值。225
1.5对于无恒温恒湿要求的洁净室（区），温度与相对湿度的采样数据与标准对比后得出合格与否的结论。对于有恒温恒湿要求的洁净室（区），判断温度与相对湿度是否符合标准应同时满足：室温波动范围按各采样点的各次温度测试数据中偏差控制点温度的最大值，占采样点总数的百分比整理成累积统计曲线，若90%以上的采样点的偏差值在室温波动范围内，则为符合规定，反之则不合格。相对湿度的波动范围可按室温波动范围的规定执行。1.6若同时测试两个项目以上时，温度和相对湿度的测试宜在最先进行，有利于综合评估温度与相对湿度对其他项目的影响；太低的相对湿度会导致静电问题，使灰尘吸附在金属表面，而相对湿度过高时，微生物污染的风险显著增大；对于洁净室（区）的加湿处理，应使用高质量的水以避免污染。
（2）换气次数的测试
2.1对于非单向流洁净室（区），对每个送风口测试送风量来换算出换气次数。换气次数的计算公式如下：
换气次数（次/h）=洁净室（区）送风量（m2/h）洁净室（区）体积（m2）
2.2采用空气平衡热辐射测量仪，直接读出每个送风口的送风量值（m2/小时），洁净室（区）内所有送风口的送风量之和即为洁净室（区）送风量；2.3对于非单向流洁净室（区），也可采用风口法或风管法确定送风量，做法如下：a：风口法是在安装有高效过滤器的送风口处，根据送风口形状连接辅助风管进行测量。即用镀锌钢板或其他不产尘材料做成与风口形状及内截面相同，长度等于2倍风口长边长的直管段，连接于风口外部，在辅助风管的出口平面上，按最小采样点数不小于6点均匀布置采样点，用风速仪测定各采样点风速。采样点范围为送风口边界内0.05m以内的面积，以所有采样点风速读数的算术平均值作为平均风速；然后，以求取的送风口截面平均风速乘以送风口净截面积求取风量。
b：对于风口上风侧有较长的矩形支管段，且已经或可以钻孔时，可以用风管法确定风量。测量断面应位于大于或等于局部阻力部件前3倍管径或管径长边长的部位，也可以是局部阻力部件后5倍管径或管径长边长的部位；对于圆形风管，应根据管径大小将截面划分成若干个面226
积相同的同心圆环，每个圆环设4个采样点，圆环数量不宜少于3个；以所有采样点风速读数的算术平均值作为平均风速；对于矩形风管，可将风管截面划分成若干个相等的小截面，每个小截面尽可能接近正方形，边长最好不大于200mm，以每个正方形的中心点作为采样点测试风速值，但整个截面上的采样点数不少于3个，以所有采样点风速读数的算术平均值作为平均风速；然后，以送风口截面平均风速乘以送风口净截面积求取送风量。C：截面平均风速换算成送风量的公式如下：截面平均风速V：
式中：v截面平均风速，m/s；
V:某一采样点的风速（=l,2,.…,n)，m/s;n—采样次数，次。
某一送风口的送风量S：
S=v×3600×风口截面积
2.4测试数据经过计算整理后，可以与标准值比较后得出结论。（3）截面平均风速的测试
采用风速计直接测试。
3.1对于垂直单向流洁净室，测试时取离高效过滤器0.3m垂直于气流处的截面作为采样截面，测试时采样点应取在距送风面0.5m的垂直截面上，截面上的采样点间距不宜大于0.6m，均匀布点；采样点数应不少于5个；3.2测试风速时，宜用测定架固定风速仪，以避免人体干扰；若不得不用手持风速仪测试时，手臂应伸至最长位置，尽量使人体远离采样点；在具体操作时要注意的是，测试截面风速时测试仪器的测试元件前后不能有遮挡物，否则就会导致数据失准或者干脆测不出风速。3.3·以所有测点的风速读数的算术平均值作为截面平均风速，并以截面平均风速的数值与标准对比得出合格与否得结论。截面平均风速按本标准“测试方法”项下第二项“换气次数的测试”中的“截面平均风速v”进行；3.4截面风速不均匀度β应按下式计算：227
式中：β—截面风速不均匀度：V—某一采样点的风速（i=l,2,·,n），m/sn—采样次数，次。
截面平均风速：m/s；
截面风速不均匀度β不大于0.25。（4）压差的测试
本标准定义的压差值为被测洁净室（区）与相邻区域或相邻室外大气的气体压力。4.1若使用指针型微压差计，则采用直接读数法，并根据测试的压差值评定该洁净室（区）与相邻区域的气体压力；若使用其他微压差计，则必须先进行水平调试，确认符合测试条件后方可进行；若使用电子元件支持的数字式微压差计，则仪器开机预热至稳定后，方可按说明书的规定对仪器进行校正；并选定相应的测试量程范围；4.2若可能，宜将微压差计的连接管尽量与采样点水平面一致，采样点位置离地0.8土0.05m高度的水平面上，选择在无涡流无回风口的位置，在确认读数稳定后可开始测试。4.3压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由洁净级别高的房间向洁净级别低的房间、由平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞口处宜有合理的气流流向。气流流向的测试可以采用发烟或悬挂轻质丝线的方法，进行观察测试，或以影像记录，然后标注在采样点位置图上；4.4压差值的采样数据与标准比较得出合格与否的结论；测试压差的同时应结合被测洁净室（区）的换气次数或截面风速的测试，有利于对洁净室（区）进行综合评价，100级（ISOClass5）以上洁净级别的洁净室（区）在开门时，若必需，则要监控门内0.6m处的悬浮粒子的浓度。（5）悬浮粒子的测试
采用计数浓度法，即通过测定洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某粒径的悬浮粒子数，来评定该洁净室（区）的洁净度等级。5.1光散射粒子计数器或激光尘埃粒子计数器都可采用。它们具有分辨各种粒径的粒子的反应能力。光散射粒子计数器的采样原理是通过空气中的悬浮粒子在光的照射下产生光散射现象，散射光的强度与悬浮粒子的表面积成正比；激光尘埃粒子计数器的采样原理是空气中的各种悬浮粒子在通过激光束的照射后被测量出微粒的体积，然后换算为各种等效粒径以及计数。228
宜采用采样速率大于2.83升/分的仪器进行测试，仪器选用时应考虑粒径鉴别能力、悬浮粒子的浓度适用范围和计数效率；
5.2任何洁净室（区）的采样点不得少于2个；除受洁净室（区）内的设备限制之外，采样点应在整个洁净室（区）内均匀布置；每个选定的采样点至少采样一次；在一个区域内至少采样5次，不同采样点的采样次数可以不同；工作区的采样点位置宜在离地0.8m高度的水平面上，采样点多于5点时，也可以在离地面0.8～1.5m高度的区域内分层布置，但每层不少于5点；5.3采样管必须干净，连接处不得有渗漏，采样管的长度应根据允许长度确定，如果无规定时，不宜大于1.5m。对于单向流洁净室（区），粒子计数器的采样管口朝向应正对气流方向，对于非单向流洁净室（区），采样器的采样管口向上；采样时应适当避开尘粒较集中的回风口；测试人员在采样时也应在粒子计数器采样管口的下风侧，并尽量少活动；5.4采样管口置于采样点采样时，宜在粒子计数器确认计数稳定后方可开始连续读数；粒子计数器的采样管口与仪器工作位置应处在同一气压和温度下，以免产生测量误差；采样完毕后，宜对采样仪器进行自净；
5.5应采取一切措施防止采样过程的污染。对100级洁净室（区），测试应在净化空调系统正常运行不少于10分钟后开始；对10000级以上的非单向流洁净室（区），测试应在净化空调系统正常运行不少于30分钟后开始；5.6最少采样点数目可以按照ISO14644.19Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments一Partl：Classificationofaircleanliness中附录B的方法进行，即：N, =A
式中：Ni最少采样点，向上取整A一一洁净室（区）的面积，以m2为单位注：在水平单向流情况下，面积A为垂直于气流方向的横截面积。也可按表2确定：
面积m2
≥10或<20
≥20或<40
≥40或<100
≥100或<200
≥200或<400
≥400或<1000
≥1000或<2000
≥2000
表2悬浮粒子最少采样点数目
洁净度级别
100000
300000
注：1）对于100级的单向流洁净室（区），包括100级超净台，面积指的是送风口表面积；对于1000级以上的非单向流洁净室（区），面积指的是房间面积；2）对1000级的洁净室（区）的采样点作为参考数据。悬浮粒子最小采样量可按表3确定：悬浮粒子最小采样量
最小采样量
升/分
≥0.5μm
≥5μm
洁净度级别
注：对1000级的洁净室（区）的最小采样量作为参考数据。最少采样点和最小采样量在每次测试时应同时满足。以下采样点的布置图可作参考：5.7
100000
300000
水平单向流
垂直单向流
悬浮粒子的采样数据应按下述步骤进行统计计算：采样点的平均粒子浓度A：
式中：A
某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3：231
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