GB/T 21758-2008
标准分类号
标准ICS号:13.300;11.100
中标分类号:综合>>标志、包装、运输、贮存>>A80标志、包装、运输、贮存综合
关联标准
采标情况:IDT OECD No.416:2001
出版信息
出版社:中国标准出版社
书号:155066·1-32171
页数:10页
标准价格:14.0 元
计划单号:20070911-T-469
出版日期:2008-07-01
相关单位信息
首发日期:2008-05-12
复审日期:2023-12-28
起草人:孙金秀、陈小青、马中春、龙再浩、林振兴、许崇辉、程树军
起草单位:中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所、宁波出入境检验检疫局、广东出入境检验检疫局
归口单位:全国危险化学品管理标准化技术委员会
提出单位:全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC 251)
发布部门:中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 国家标准化管理委员会
主管部门:国家标准化管理委员会
标准简介
标准规定了化学品两代繁殖毒性试验的范围、试验基本原则、试验方法、试验数据和报告。适用于检测化学品的繁殖毒性。 GB/T 21758-2008 化学品 两代繁殖毒性试验方法 GB/T21758-2008 标准下载解压密码:www.bzxz.net
标准规定了化学品两代繁殖毒性试验的范围、试验基本原则、试验方法、试验数据和报告。适用于检测化学品的繁殖毒性。
本标准等同采用经济合作与发展组织(OECD)化学品测试指南No.416(2001年)《两代繁殖毒性试验》(英文版)。
本标准作了下列编辑性修改:
---增加了范围部分;
---计量单位改成我国法定计量单位;
---删除OECD 的参考文献部分。
本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC251)提出并归口。
本标准负责起草单位:中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所。
本标准参加起草单位:宁波出入境检验检疫局、广东出入境检验检疫局。
本标准主要起草人:孙金秀、陈小青、马中春、龙再浩、林振兴、许崇辉、程树军。
标准内容
Ics13.300,11.100
中华人民共和国国家标准
GB/T21758—2008
化学品
两代繁殖毒性试验方法
Chemicals--Test method of two-generation reproduction toxicity study2008-05-12发布
中华人民具和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会
2008-09-01实施
iKAONiKAca-
GB/T 21758—2008
本标准等同采用经济合作与发展组织(OECD)化学品测试指有No.416(2001年)《两代繁殖毒性试验》英文版)。
本标准作了下列编辑性修改:
--—增加了范围部分;
计量单位改成我国法定计量单位;-删除 OECD的参考文献部分。
本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC251)提出并H口。本标准负资起草单位:中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所。本标准密加起掌单位:宁波出入境检验检疫局、广东出人境检验检疫局。本标主要超草人:孙金秀、陈小青、马中管、龙再浩、林振兴、许樂辉、强树军。GH/T 21758—2008
OECD引言
1. 1995 年 6 月,OECD生殖发育垂性,T作组在哥本哈根召开了讨论会议,要求对现行的 OECD 生殖发育毒性试验指南进行更新,制定原指南中没有的新的发育毒性试验终点。工作组建议应根据美国和德国的提议对两代繁殖毒性试验进行修订。工作组对本指南的所有主要修订项目达成一致。2.提供关于受试样品对雌性和雄性动物生殖系统的整个生殖功能和行为作用的一没性资料:如性腺功能、动情周期、交配行为、受孕、妊娠、分娩、哺乳、断乳以及子代的生长发育情况等,也可提供新生仔疾病、死亡、出生前后发育毒性等方面取得初步资料,为下一步的毒性试验提供参考。除研究F1子代的生长发育外,本试验亦可对F2子代以及F2代的雌性和雄性的生殖系统整个生殖和行为生长发育进行系统评价。为进步全面获得发育案性和功能缺陷方面的资料,有时可能需要附加迹行一些发育性和/或发育神经毒性试验或用其他试验指南在其他试验中研究这些终点。1范围
化学品两代繁殖毒性试验方法
TIKAoNi KAca-
GB/T21758—2008
本标准规定了化学品两代繁殖掌性试验的范围、试验基本原则、试验方法、试验数据和报告,本标适用于检测化学品的繁殖毒性。2试验基本原则
2.1本试验将雌、雄动物分为有一定梯度的不尚剂量组。P代雄鼠要在生长期染靠受试物且至少要盖一个完整的精子形成周期(小鼠约56d,大鼠70d)以诱发对生精过程的有害作用。可通过测定些精手数(例妞精子形态和精子活力)和组织制品及详细的组织病理学检查来检测受试物对精子的影响。如果可从已完成的试验期足够长(例如90d)的重复染葬试验中获得精子生成的相关数据,本试验则不再需要评价雄性亲代(P)。但为了以后进行的评价,想议保存雄性亲代(P)精子样品和记录数据。为评价受试物对发情期的有言作用,P代睡鼠应从生长期开始染获并持续几个完整的动情期再交配。雌、雄赢在交配期继续给予受或物。亲代鼠(P)在妊娠期世要继续染毒并持续到子代F1断乳。子代F1断乳后要继续给予受试物,并从子代F1的生长期、成熟期、交配后、子代F2出生,直至F2断乳。2.2应对所有动物进行临床观察毒性症状和病理学检查,特别注意雌、雄动物生殖系统整体机能状态和表现及对子代生长发育的影响。3试验方法
3.1试验准备
3.1.1动物品系的选择
首选大鼠。如用别的品系,则应给出适当的理由并作一些必要的改逆。但不应使用低生育率或已知其有商发育缺陷率的品系。试验开始前,应尽可能降低试验动物间的体重变异使之不超过相间性别平均体董的20%。
3.1.2养条件
试验动物房的温度应保持在22℃土3℃。虽然相对凝度至少在30%70%之问,但最好控制在50%~60%。应采用人工照明,12h明暗交替。实验室常规简料喂养,不限饮水。经饲料染毒时,应确保受试物在伺料中混合均匀。
试验动物可单笼伺,也可按性别少量群养。交配过程应从饲养笼取山,放入合适的笼具内进行便于确认交配情况,确定交配后,应将雌鼠放在分娩笼或产笼里单独饲养;也闻按少盘一组进行群养,在分娩前1d或2d移人分娩笼单葬。在分娩临近时,应间孕鼠是供合适的垫窦料。3.1.3动物准备
选择处于年轻、健康的、没有接受过其他试验的动物。试验前适应实验室环境至少5{。试验动物应标明种肩、品系、来源、性别、体重和(或)周龄。试验之前应明确所用动物的亲属关系以避免发生同胞交配。应将动物随机分为对掘组和处理组(推荐按体重进行随机分组)。笼具放置位置也应尽可能避免由于安敬位置不同而对试验造成影响。个动物都要有单独唯·的标记。亲代(P)动物应在开始染毒前完成。子代FI,则在动物断乳并选择用于交配前完成。所有被选的子代FI动物·要记录和保存其窝别来源的信息。当作鼠需要称重或进行某检套时,出生后应尽可能早地标1唯一的记号。亲代(P)动物应从断乳后5周~9周开始染毒。所有试验组动物应是尽可能相近的体意和周龄。GB/T 21758--2008
3.2试验程序
3.2.1动物性别和数
染毒红和对照组应有足够数量的动物以保证分娩前纳有20只孕鼠。对接触后导致不育,高剂量组毒性过大、死亡等的物质,有时不一定能获得20只孕鼠。只有足够数量孕鼠才能对生育力、受孕,母鼠的行为、哺乳,以及子代F1从胎儿至成熟期的生长发育、子代F2出生到断乳可能产生的潜在影响作出有价值的评价。因此,如果不能获得预期的怀孕动物数(比如20只),试验结果虽然不一定就无效,应当根据具体情况进行具体分析。
3.2.2受试物制备
推荐使用经口途径对试验动物进存梁毒(例如掺入饲料,饮永或灌胃),需要时也可通过其他逾径染毒(如经皮或吸人),
应将受试物溶解或悬浮夏
定的溶剂望。建议首选水溶液嵌水悬浮液其饮再考虑用油溶液或乳化液(例如玉米油)和其他羽能剂。在用其他的溶剂时,要了解该资剂的毒性,并测定受试物在该溶剂里的稳定性。
3.2.3剂量设计
最少应设三个染纽和
亲代动物死
应该引起毒性不
应控制在10%以\下
两组成
有害作用水长(NOAEL或者,以
距通常选择 2 ~~ 4
饲试验中,剂量组!
料。受试物或相
否合适。
果要设置策
重不能超过
题的代谢和动
对照组不给引任荷处理。如果
组动物处理方式同脑
给予溶剂对菌
用率降低,就有必要
照试验所获得的数据
应考虑溶剂和具他
骏立一个
餐代饲料
物对受
试物的毒性特征;以及就
3.2.4限量试验
瓣水平,
银的剂量进行读
组剂的维
面的所有信息也要
的溶剂量。如男
稳想。但从
群物效应的限制,所选的最高剂量出现死,亲(P)动物的死亡率
与染毒处望有关的作用和无见
测定基准剂最(BMD)。递减组间【以很大(例如超匙10倍)。在喂舒染萃资料,无其是重复染毒试验资,它还可以助定给药设计是
照组除不给毒受读物外,应与架森通过喂饲予飛导致摄入量或利
物摄入减誉对生殖参数影响的对购;对化学性质的影响,以免改变受物或摄人或动物差素状说的影
爱试物的经口毒性试验中至少有一个剂量水高于1000mg/(kg·d),如果通过本试验规定的操
或適过伺料和饮水染毒所接触精弯无该剂景时,没有可观察到的毒性双应或基于结构和(或)代谢的相关化合物的数据表明没有毒佳就没有必要选标兄个剂的完整诚验。人类暴露资料显示需要更高的经口染毒剂登时,则不可使用限虽试验。对于其他的染意途径,比如吸入或经皮染毒,则常常需要参考受试物的理化特性如溶解性,常常能提宗静选谢的最高浓度。3.2.5染毒操作
首选经口途径染毒(饲料、饮水或灌胃法)。每阔染舞7。如果使用了其他的染毒途径,就要提供理由并进行适当的竭整。整个试验过程中所有的动物必须采用相同的给样方式,如果受试物是采用灌胃法给予,就要使用胃管。每次灌胃液量应不超过1mI./1U0g(如果采用的是恶米油,则最大体积为0.4mL/100g);如果是水溶液,期最体积可提高到2mL/100g,试验过程中,除了高浓度下会加剧作用的刺激性或腐蚀性物质浓度不能太高外,应通过调整浓度将测试体积的差异性降到最低以保证所有剂量水平的体积是恒定的。如果使用的是灌胃法,确乳期仔鼠是通过奶液间接摄取受试物,直到它们断乳后才能直接给予受试物。当采用饲料或饮水给予受试物时,在泌乳期的后期,仔鼠开始自也采食,存鼠就可以接摄敢受试物。
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当采用饲料或饮水给予受试物时,最重要的·点是要确保受试物的添加比例不会千批动物正常的营养和水平衡。当受试物通过饲料给了时,可用恒定浓度(丑/g)或根据动物体童计算出恒定剂量水平来表示接触程度;不论选择哪种,应附上详细说明。当采用灌胃法给予受试物时,应每关在同时间染毒,并且,会周至少根据伴重调整一次染毒量以使剂量维持在恒定水平。当根据体重调整灌胃剂量时,应考虑受试物在躺盘中的分布情况。3.2.6试验过程
亲代(P)雌、雄鼠应从5周龄~9周龄时开始染毒。子代F1雌、雄鼠则从断乳后开始每自染毒;需要注意的是,在道过何料或饮水给予受试物时,代-F宜接染毒受试物可能于已在哺乳期开始。对于亲代P和子代F1的、雄鼠,在配前都要持续染毒至少10周2周交配期也应染毒。对不再需要评价生殖作用的雄鼠,应将其人道处死并进荐解部橙香亲代(P)雌鼠则应缔续染毒,从怀孕期直到子代F1断乳,如果已有资料麦期爱惑物有亲性、代谢诱导或生物富集信高,就要调整相应的染毒计划。通常,应根据每只动物的当减重来确定各自的剂置,但是,对妊娠疯三分离一时间的剂量调整应特别小心谴慎。
亲代P和子代鑫鼠应
端要亲P和亲代F1 雌、雄鼠时,应将部子代存鼠。
,加道婚死断乳
其金部人道处死,
3.2.7动物交配
3.2.7.1亲代交
每次交配哦
鼠应始终与廊剂
2周.每天检查鲁喜
粗不是圆案的
发用有精
霸道是否有精阁栓
功,则可考您用的已经证明我其指谁与班!标识和记录,要哲亲交配。
3.2.7.2子代配
子代F1交配时腰在断乳时
物逊行交配以筹办量代F2.好果
如果有
窝里选出动物进着题。
好是按休雪来选
但不排
未受孕的一对教缘应明确未
新电学生蹈
的动物在体重
就要乐
笼(即I:配对)直至受孕或最长的天为姓娠。如果交不成
衡重新交配。配对的动翻应有明确的只并和同剂量纽胆不同窃的其他动没有显著性差异应按随机原则从每其代表性的动物。
从实用性上讲,最
成熟庐能再始进行交配。
己证实有生意能力的动物再进行一双范
次交配、对生殖器官尚鞋病理事套、发情周期精机能的检3.2.7.3二次交配
有时,首次交配时窝敢大尔藜与处现相关的改变,可以的不髓确定随影响,衰议让亲代P或于代FI动物进行二次交配以繁蕴出案一案后代。方法是将没有繁殖出后俄的雌鼠或雄鼠与证实具有生育能力的异性鼠进行二次交配。痴果要亲代P毁了代F1都进行第的繁殖,就要在最后一窝断乳后约一阔再进行二次交配。
3.2,8窝的大小
应允许动物正常产存,和哺育子代至断乳期。对案的标难化,但方法没有明确的规定;标准化时,需详细述所使用的方法。
3.3观察结
3.3.1临床观察
必须每日进行临床观察。灌胃法试验时,观察时间应在染获后预期反应商峰期。应详细记录动物的行为改变、难产或滞期分娩的表现和所有中体征。另外,每周至少应进行一软详细的检查,若在称重时进行则更方使。另外,每日两次(周未日一次)观察动物的发病和死亡情况。3.3.2亲代物的体重和食物/永的消耗萱灌胃观察时,亲代动物(P和F)应在开始染毒当天称重,此后至少每周次。亲代雌鼠(P和F1)3
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应在妊娠期第0天、第7天、第14关和第20天或21天称重,哺乳期应在量窝重的当天和处死动物当天逃行称重,应遂一报告每只成年动物的这些观察结果。在交前期和妊娠期,至少应每周测量食物的最小摄人量。如果受试物是通过饮水给予的话,也至少应每周测量一砍水的消耗量。3.3.3发情周期
对P和F1雌鼠发情期的长短与状态可在交配前和交配期任何时间进行阴道涂片观察结果來评价,直到得到交配成功的证据为止。如果阴道涂片中发现有阴道/宫颈纽胞,要鉴别出是黏膜案乱还是或假性妊娠造成的。
3.3.4精子参数
试验结束时,应记录所有 P和 FI雄鼠辈丸和睾的童量,取一侧器宫固定用于组织病理学检查。对于每纽P和F1雄鼠中的不少于10只雄鼠,未固定的睾丸和附睾以用于测定生殖细胞抗均一化和附睾尾精子的计数。收集附睾尾或输精管内的精子评价精子活力和精子形态。如果观察到与处理有关的影响,或在其他的试验中发现了受试物对精子生成有影响,个剂量组的所有雄鼠都应进行精子评价;否则,精子计数只限于对照组和高剂量组的 P与F1的动物。应计数睾抗均--化精细胞和附熟尾精子的总数。可遭过用于进行定性评价的悬浮液中的精子浓度和体积计数,或从狗碎或句浆的剩余附馨尾组织被中回收的精子数来计算附睾尾的精了储存量。所有剂量组中被选择的雄鼠在处死后立即进行计数,除非记经进行了影像记录或数字记录,或者标本已被冷冻用于以后的分析,应先对最高剂量组和对照组进衍分析。如最高剂量组未见与处理相关的影响(例如对精子计数、精子活力和精子形态的研究),则不必分析其他剂组。反之,荐最离剂量组发现与处理相美的影响,则其他剂量组也应作进一步的分析评价。在处死动物后应立即评价附睾(或输精管)的精子活力或进行录像。精子的回收要尽量减少伤,并用大家可接受的方法逃行稀释作精子活动性分析。宴主观或客观地测定进行性活动精子的百分比。如果使用了计算机辅助运动分析,精子逃行性活力的产生依赖于用户所定义的均通道速率和直线或线性指数的阅值。如果对样晶进行了录像或在解劑时进行了拍照,随后只需对对照组和高剂量继P和F1动物进行分析;如果观察到了与处现有关的影响,其他低剂量组也应逃行评价。如果没有进行录像或拍照,解剖时应对所有剂置组的样品进行分析。应对附辜(或输精管)的精子进行形态学分析。应用固定,暹式样品检查精子(每个样晶品至少200个),按正常或不正常分类。不正常的精子形态包括精子融合,游离头,瞬形头和()畸形陷。在处死每个剂量中所选雄鼠后应立即逃行精子形态学分析,或进行录像或拍照:备于以后分析。涂片固定后,也可在以后进行阅片。在这些情况下,应先对最高剂量组和对照组逃行分析,如最高剂赢组没有发现与处理有关的影响(倒如对着子形态的影响),则不必分析其他剂量组。反之,若最高剂量组发现与处理有关的影响,则其他剂量组也应作分析评价。如果在90d或以上的系统性遵性试验中已经对精子进行了上述所有参数的检查,在两代繁殖试验中就没必要重复测定。不过,建议保存亲代P精子的样品或数字化记录以便以后必要时可进行诉价。3.3.5子代
在分娩后(泌乳当天)应尽可能早地进行查,包括幼存的数量、性别、死产、活产以及异常等。如在分娩当天发现死存,检查有无缺陷、寻致其死亡的原因并加以保荐。活仔鼠于出生当天(泌乳当天)或生后第1天汇总活存的数最并逐个称童,并在泌乳的第4天、篇7天,第14天和第21天进行称重。同时,还要记录所观察到的母体和子代的身体行为异常。了代的身体发育主要通过体重增加来记录。其他的体格参数(例如开耳、开限、出牙、毛发生长)可以提供补充信息,但这些信息最好与性成熟资料(例如阴道开口或包皮分离时的日龄和体重)一起评价。如果未单独设计相关功能(例如运动活力,感觉功能,反射功能的发有)试验,特划是与性成熟有关的功能检查,就要在Fl子代断乳前和(或)断乳后进行这些功能的检查:应检查断乳后被选作交配的子代1动物阴道开口和包皮分离的拍婚。如果子代红的别比最性成熟时闻出现改变,应在子代2迅盘4
当天測无肛门与生殖器间的距离,TTIKAONi KAca
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如果动物出现了明鼠有害作用(例如体重增加明显缓慢等),这些组就可以不进行功能检查。如果进行功能检查,不应选择将进行交配的仔鼠。3.3.6大体解剖
试验结束时和试验期间死亡的所有亲代(P和F1)动物、所有外观畸形或出现临床症状的仔鼠,以及从1和2子代两代中随抛的室少每案雌,雄各一只存一只/个性别一窝,都应肉眼观察有无结构异常和病理学改变,特别是生殖器官的形态异常或病理改变。死亡或因濑死被人道处死的们鼠在被浸泡固定前也应检查有无缺陷和(或)死亡原因并保存标求。检查所有初产母鼠的子宫,观察床位叠及着床数鼠。3.3.7器富称童
试验结束时,应对所有的P和FI动物行称重并测量以下器官的重量(成对的器官应分别称重):子宫:卵巢;晕丸,附睾(附睾整体和附睾尾);前列腺;精囊(内含凝固腺)及其羧体(作为一个单位);脑、肝、肾、脾、垂体,甲状腺、肾上腺和己知的靶器官。就验结衰时要对F和2中被选作大体解剃检香的存鼠进行称重并对随机抽的每窝每性别一只动物逃行脑,脾和胸腺的称重。如果可行,应结合退他重复樂薄试验的观察结果来评价大体解削和器窝重带的意义。3.3.8组织病理学检查
3.3.8.1亲代动物
应将亲代和动赖的以下器官和纽纸或其代囊性择车固定再保荐,以便子进行细织病理学检查。
-阴道,帮有子宫颈的子宫和卵藥(用合适的固定剂保存)一侧罩丸[用布英防腐液(Bouin's)或类似的固定剂保存1,一侧附尊,精难,前列腺和凝固腺;众被选作交配的所有P和F动物中已经确认的靶器管。应对高剂量组和对照组被选作交配的所有卫和F1动物进行以上所列器官和组织的金面组织病理学检查,亲代P动物的卵巢检查则作为备选。有时,为了更好阐明NOAEL,对于低剂量纽和中剂整组的器改变证明与处理有关时,该器官也应进行检查。另外,还应对低剂量组和中剂量组动物的牛殖器宫怀疑存在生殖能力减退(例如不能进行交配、受掌,不能生产或分婉出正常子代,或动情周期、精了数量、活力或形态受到了影响)的动物进行组织病理学检查。应检查所有肉眼可见的损善妈萎缩或肿瘤。
应对睾丸逆行详细的组织病理学检查[例如用布英防腐液(Bauins)间定,进行石包埋并切取4μm~5μm厚的切片]以鉴别出与处理有关的影响媚滞留的精细胞,缺失生殖细胞层或类型不明以及多核思细胞或生精继戒堆遵人生精腔内。整的附舞检弯感包括头,体和尾,可博过附罩的切面检查。应根据白细胞浸润,细胞类型的改变程度、异常细胞类型以及着子被吞曦状态来评价附睾。可用对氨基水杨酸(PAS)和苏木精对雄性动物生殖器宫逃行染色和检查。泌乳后的卵巢组织病理学检查应包括初始和生长卵泡以及泌乳期的黄体。组织病理学检变应对原始软泡数溅少逃行定性。应对F1代雌鼠进行原始卵泡的定分析;动物数,卵巢切片的选择以及切片详本太小均应符合所用评价想序统计学要求。该项检香应包括原始纳泡的计数(而这种原始卵泡常和小的生长卵泡混合在一起),并将染组和对照组的逊行比较,3.3,8,2断乳动
应将所有具有外部缺陷或临床症状的仔鼠,或从未被选作变配的F1和F2代中随机挑出的每窗性别一只仔鼠中,大体检查所见的异常组织利乾器宫,进行固定并保存以用于组织病理学检查。在对保荐的组织进行金面组病理学检查时晏着重检登生殖系统的器管。5
被处死的亲代动物的体重以及绝对和相对器官重;e
)临床症状,严重程度和持续时间(是否可逆);g)试验过程中的死时闻或动物是否存活到试验结束;GB/T 21758--2008Www.bzxZ.net
五)按性别和剂量组分别记录的毒性反应,包括交配成功率、牛育力、受孕率、活产率、出生率、生育率和乳率;报告中应有用于计算这些指数的动物数;对生殖,子代以及出生后生长等方面的衰性作用或其他作用;大体解剖所见!
所有组织病理学检查所的详细摘述;周期正常的P和 F1的雌性动物数以及周期长度;附辜唇的精子总数,进行性活动精手的百分比,形态学上正常的精子百分比以及每种异常子的百分比;
交配,交配胶功的时间,包括交配前的天数;妊娠期的长度,
羞床数、黄体数和胎存数;
g)产数和着床后文丢失的数;
如果统计了发育不全的幼仔数,就应报告其中其有大体可见异常的幼存数;幼仔体格方面的数据和山生后的其他发育数据,应对评价的体格指标进行说明;s)
t)如果可能,则要提供幼仔和成年动物的功能检查数据;合适的结果统计学处理。
4. 3. 6结果讨论。
4.3.7结论,包括对母鼠和幼仔影响的NOAEL值。4.4试验结果的解释
本试验可反映动物在整个生殖周期里多次接触某一受试样品后对繁殖功能所产生的影响。特别是试验能提供关于生殖机能参数、子代生长发育和存活的资料。试验结果解释时,应结合亚慢性试验、致畸试验,案代动力学试验和其他试验的综果进行综合分析。常常能用于评价该化学物是否需要进行进一步研究,但试验结果外拖到人仍存在着一定的局限性。试验结果能提供无作用剂量水平和制定人体安全接触水平依据:
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中华人民共和国
国家标准
化学品两代整殖毒性试验方法
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开本880X131/16
印张0.75学数16下字
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20108 年7月第一版
书号:155066·1-32171
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