本文件提供了有化学有害因素职业接触控制要求的固体制剂设备的职业接触等级、密闭技术应用和评估的指南。本文件适用于采用密闭方式生产制备药品的固体制剂设备。

ICS11.120.30
CCS C 90
中华人民共和国国家标准化指导性技术文件GB/Z42540—2023
制药装备密闭性技术指南
固体制剂
Technical guide for containment of pharmaceutical equipment-Solidpreparations
2023-05-23发布
国家市场监督管理总局
国家标准化管理委员会
2023-12-01实施
规范性引用文件
术语和定义
缩略语
职业接触等级（()EB)及实现途径密闭技术应用
附录A（资料性）
附录B（资料性）
附录（（资料性）
参考文献www.bzxz.net
密闭技术
密闭系统泄漏率的计算示例----压力变化法固体制剂设备颗粒密封性能评估测试GB/Z42540—2023
本文件按照（B/T1.1一2020《标准化工作导则起草。
GB/Z42540—2023
第1部分：标准化文件的结构利起草规则》的规定请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由全国制药装备标准化技术委员会（SAC/TC356)提出并归口。本文件起草单位：浙江迦南科技股份有限公司、同济大学、四川科伦药业股份有限公司、山东新马制药装备有限公司。
本文件主要起草人：方正、谢楠、谢忠泽、王洪敏、吴国桥、吴武通、谭鸿波、戴华锋、于军、杨玉龙、王辉、黄圆圆、蔡根。
1范围
制药装备密闭性技术指南
固体制剂
GB/Z42540—2023
本文件提供了有化学有害因素职业接触控制要求的固体制剂设备的职业接触等级、密闭技术应用和评估的指南。
本文件适用于采用密闭方式生产制备药品的固体制剂设备。2规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件.仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
GB/T36030
GB37823
制药机械(设备)在位清洗、灭菌通用技术要求制药工业大气污染物排放标准
EJ/T1096—1999
3术语和定义
密封箱室密封性分级及其检验方法下列术语和定义适用于本文件。3.1
职业接触限值
occupational exposure limit:OEL劳动者在职业活动过程中长期反复接触某种或多种职业性有害因素.不会引起绝大多数接触者不良健康效应的容许接触水平。
［来源：GB/Z2.1—2019，3.5，有修改］3.2
化学有害因素
chemical hazardous agents
工作场所存在或产生的化学物质、粉尘及生物因素。【来源：（B/7.2.1—2019.3.1，有修改]4
缩略语
下列缩略语适用于本文件。
APl：活性药物成分（activepharmaccuticalingrcdicnt）CPT：密闭性能目标值（containmentperformancetarget）OEB：职业接触等级（occupationalexposureband）5职业接触等级（(EB）及实现途径5
EB的确认及常用的工程控制措施5.1
根据不同API的（)EI.数值选择合理的（)FB等级，便于选择合适的生产设施和操作规程。1
GB/Z42540—2023
建议按照表1所示等级划分。
OEB等级
OEL范围
危害特性
OEL≥1000
非强效的低
危害API
表1OEB划分建议表
100≤0EI<1000
非强效的低
危害API
常用的工程控制措施如下。
10≤0EIL<100
非强效的低度至
中度危险的API
1≤0EIL<10
中度至高度
危险的API
强效的极其
危险的API
（)EB4级的产品线，优先采用全程密闭化设备设施设计密闭化工艺生产路径。（EB5级的产品线，宜采用全程密闭化设备设施。涉及职业接触选用隔离器、手套箱密闭操作、分离式蝶阀（α-β阀）、袋进袋出等控制措施。选用自身高密闭性的生产设备。（)E133级的产品线，在涉及职业接触时尽可能采用密闭的设备设施，在药物粉尘暴露部位选用通风平衡柜、层流罩、带局部通风装置的独立操作隔间、通风橱等控制措施。（)EB1级～2级的产品线，建议设置局部引风设施.如在暴露点设置有效的局部通风。5.2设备密闭的实现途径
通常采用多种密闭技术组合使用的方式来满足（)EI3不同等级的要求。在使用不同密闭技术之前，建议对其所能满足的（EL阈值及所能到达的（)EB等级进行评估。附录A给出了下列常用密闭技术的介绍：
隔离器；
局部抽气排风；
气闸：
快速传递端口；
分离式蝶阀；
取样、取样器：
袋进袋出；
推换式过滤器；
气动传输系统；
一次性使用技术；
顶锥阀；
安全柜；
薄膜连接系统；
层流系统（低端流气流系统）。6密闭技术应用
进料、出料
在选用不同密闭技术满足进料、山料（)EB需求时，宜考虑与设备需求功能的匹配性和技术本身适用性风险。
进料、出料过程中应用到的常见密闭技术如下：2
隔离器：
快速传递端口；
分离式蝶阀；
顶锥阀：
气动传输系统：
一次性使用技术；
安全柜。
6.2流转过程
GB/Z42540—2023
流转过程需要考虑排除密闭技术存在的风险。如气动传输系统在经过物料输送之后，管道内部残留大量API.需考设置是够的清洗点以满足清洁需求。也可使用套袋技术形成局部密闭效果再转移到集中清洗工位进行清洗。流转过程中应用到的常见密闭技术如下：快速传递端口：
带分离式蝶阀的密闭容器：
气动传输系统：
一次性使用技术中的连续套袋技术和薄膜封闭技术。6.3
3取样分析
6.3.1离线取样分析
在离线取样分析过程中，在样品脱离密闭系统时需考虑样品及外包装等表面附着的API粉末的清理。常见的清理方法包括气闸抽风除尘、擦拭、喷淋、连续套袋等。离线取样分析可以应用如下技术：隔离器：
快速传递端口：
一次性使用技术中的连续套袋技术：d）
安全柜：
气闸。
在位取样分析
在位取样分析过程中，由于样品并没有离开密闭系统，所以在避免泄方而是比较安全的。同时，由于密闭系统需要进行必要的清洁，所以密闭系统内部用于取样分析的仪器的电气防护等级达到IP65能满足清洗要求。在位取样分析可以应用如下技术：a）隔离器：
b）安全柜。
6.3.3在线分析
在线分析过程中被分析对象未脱离生产流程，故该技术在密闭系统中能够有效避免API泄漏的可能，有条件时优先使用。
6.4清洁
6.4.1润湿
在密闭系统内，由于设备的某些零部件结构特殊，表面容易吸附粉未末，先对其进行润湿可以防止扬尘。润湿之后打开密闭系统，拆卸、移出零部件进行彻底清洗。3
GB/Z42540—2023
润湿的方法有擦拭、喷淋、灌注等采用润湿方法的零部件通常有流化床捕集袋、金属网状物、物料转移管路等。6.4.2API处理
宜对密闭系统内设备表面及使用过的清洗介质，进行AP1活性成分的灭活。灭活剂可采用氢氧化钠（NaH）。选用其他类型灭活剂时，宣考您灭活之后废液的处理风险，不产生二次污染，6.4.3清洗
6.4.3.1密闭系统清洗参照GB/T36030相关条款执行，首先在不打开密闭系统的状况下进行清洗6.4.3.2特殊零部件可采取人工或拆卸清洗.拆离密闭系统时需对其进行润湿或API处理。清洗过程常用清洗球、手动清洗、喷枪等进行、6.4.3.3为了便于清洗.建议在清洗用水中加人适量碳酸氢钠或其他清洗剂。6.5密闭系统废弃物处理
6.5.1密闭系统的废弃物分类
密闭生产过程产生的污染残留物.大多以物料残留、包装废弃物、过滤废弃物和清洁废弃物的形式产生，这些废弃物有固体、液体和气体三种形式。下面分类概述了可预期但不一定完整的废弃物存在种类：
物料残留：在密闭系统的各个环节均有可能存在b）包装废弃物：在隔离器、限制进入障碍系统、快速传递端口、分离式蝶阀、密闭连接系统中有可能存在；
过滤废弃物：在除了快速传递端口、分离式蝶阀、顶锥阀以外的各个场合都有可能存在·主要存在于拦截API的各类过滤器中：
清洁废弃物：在密闭系统的各个环节均有可能存在：e）气体废弃物：在密闭系统的各个环节的排气口过滤器外侧存在。6.5.2密闭系统的废弃物移除
6.5.2.1物料残留
所有残余物料向外转移通过气闸或快速传递端口实现，以确保不产生二次污染。可以使用真空吸尘器对表面的粘连和粉尘沉积物进行预处理，以减少清洗液中残留物质的数量。最终的清洁是用清洗介质进行，水和加清洗剂的水溶液是最常用的清洗介质。注：在生产过程中。系统中存在残余物料是常见的·通常是内表面的粘连物和粉尘沉积物。也可能是配套设备、配件和工具1活附的物质。
包装废弃物
API进人隔离器通常采用气闸或快速传递端口进行。无论部分或全部取出API.包装材料都不可避免地受到API的污染。对于除去污染，可以采取风淋、清洗、湿润后套袋等方式.但应在气闸中进行。6.5.2.3过滤废弃物
密闭系统进、排风管道的过滤器表面会残留有AP1，需要通过安全的方法从系统中更换、移除。采用袋进袋出和推换式过滤器方法可实现安全包装废弃过滤器，然后直接进入受控的废弃物处理过程中。4
6.5.2.4清洁废弃物
GB/42540—2023
清洁废弃物通常以液体的形式出现，如稀释的碱、酸、清洗剂的水溶液。宜从密闭系统通过密闭管道排放到废水箱中。虽然化学物质和清洗剂的水混合物对人的风险要低得多，但在密闭的管道中排出会更安全。清洁用辅助工具如刷子、海绵、清洁布等宜通过气闸以无污染的方式从密闭系统中移除。6.5.3废弃物处理与排放
废弃物离开密闭系统后，进入药品生产企业的废弃物分类处理系统，药品生产企业宜充分考虑废弃物排放风险。
固体废弃物的输送、贮存、处理过程宜有防止污染环境的措施。有毒有害废渣、易扬尘废渣的装卸和运输.采取密闭和增湿等措施，防止发生污染。管道输送要考您清洗和维修的需要。液体废弃物根据废水中污染物种类分类收集，分别进行预处理。拟定废水处理工艺时，优先选用无毒、低毒、高效或污染较轻的水处理药剂。污水处理所产生的油泥、浮渣和剩余活性污泥等宜按照要求处理或处置。处理过的废水排人城市排水系统时，其水质符合排人城市下水道的水质标准要求或下游城镇污水处理厂、园区污水处理厂的接纳协议要求。排人表面水体时.共水质符合国家、行业和地方污水污染物排放标准。
根据GB37823的废气排放要求，密闭容器的废气排放需要经过废气处理并且排放达标，7评估
7.1密闭系统泄漏率
7.1.1场合
密闭系统安装、调试完成之后以及重新生产之前，宜经过泄漏率检测.满足条件之后才可进人生产环节。在正常生产过程中，为了确保设备的密闭性满足要求，宜不定期作评估。该评估只适用于泄漏率小于101h一的场合，不适用于未形成密闭的场合，比如层流系统。7.1.2操作
封闭密闭系统的所有进山口，将密闭系统内部压力升高或降低到表压200Pa～250Pa（绝对值）耳达到稳是状态。
分别记录初始大气压值、初始密闭系统内压力值、初始密闭系统内温度、开始时间和结束大气压力值、结束密闭系统内压力值、结束密闭系统内温度和结束时间。由于测试过程在恒温、恒大气压力条件下进行，故测试时间不能过长.建议CPT范围为（EB级，时间采用6min；CPT范围为（)EB4级，时间采用1.5min。测试过程中密闭系统内温度发生变化或密闭系统外大气压发生变化，记录后代入公式计算，不影响计算结果的正确性。7.1.3计算
泄漏率计算方法参照EJ/T1096一1999中5.2.6附录B进行.用压力变化法计算泄漏率的示例见附录B。
7.1.4泄漏率与0EB等级的关系
泄漏率不构成与（)EB等级的绝对对应关系，被测设备能达到的（)EB等级，与设备的结构和API的性质有关。但总的趋势是，绝对值较小的泄漏率能适应较高的（)EB等级。例如，对于隔离器来5
GB/Z42540—2023
说，泄漏率绝对值小于2.5×10-3h时能适应（)EI35级，小于1×102h时能适应（)FB4级7.2
颗粒密封性能
设备安装到现场之后。为了验证密闭系统是否符合（PT需求，建议进行颗粒密闭评估测试，测试可参照附录C进行。
试验结果提供了模拟API在预定工艺条件下的颗粒密封性能信息，不视为现场性能的保证。注：中国医药企业管理协会EHS专业技术委员会发布的《中国制药I.业EHS指南》（2020版）中4.3.1也给出了相应的验证途径。
3清洗质量标准及检测方法
参照GB3/T36030执行。
A.1隔离器
附录A
（资料性）
密闭技术
GB/Z42540—2023
A.1.1隔离器一般由密封的外壳和带有操作手套的检查窗组成，用于防止物料处理和转移过程中AP的暴露。隔离器常与5.2中的若干项技术组合便用来达到密闭目的。只有药物生产或密闭工艺所需的仪器、设备可位于密闭隔离器舱内，其他部件尽量设置在密闭隔离器舱外部。隔离器内设置满足清洁要求的自动清洗点避免清洗死角无法避免的部位要考虑满足密闭下手动清洗的条件。隔离器在每次生产前进行泄漏率检测，以防止易损部位（如手套、密封圈等)磨损而引起污染物泄漏。A.1.2隔离器面以下主要部件组成：外壳：外壳用于建立物理屏障，其内部有工艺设备与检测设备和被处理的物质。外壳通常是为a)
特定需求定制的。外壳可以使用柔性材料或硬质材料：带有操作手套的检查窗：检查窗可以布置在隔离器的所需位置，首先根据工艺相关要求布置b)
初定位，再根据与操作者的相匹配的人体工程定位；c）
通风系统：通风系统的自的在于控制隔离器内部压力，以阻止API逃逸。隔离器可以接工艺需要由数个腔体组成，且有各自的压力和风量。进、排气过滤器确保进人利排出隔离器的空气洁净度达到要求；
传递系统：用于输入、内部转移、移出物料、工具、包装物等，且不影响系统密封性能。包括快速d）
传递端口、分离式蝶阀、气闸、气动传输系统、薄膜连接系统等：清洗系统：可选CIP和手动方式。e）
A.1.3根据具体情况，隔离系统也可能用到温湿度控制，过氧化氢消毒和在有防爆要求时使用氮气吹扫隔离器内部。
A.2局部抽气排风
局部抽气排风通过过滤器的物理阻拦作用使得空气中的颗粒被过滤，从而获得洁净的空气，保障环境的洁净度要求。收集环节在处理颗粒过滤中非常重要，如果不能充分捕获颗粒.那么过滤器无法正常起作用。采用压差检测方式可确定过滤器是否需要更换封闭系统中进气时，隔离器腔体将颗粒源与工作环境隔离。通过排气吸排出确定流量的气流，从而在腔体中产生负压，防止隔离器内的颗粒物质逃逸到工作环境中。流入隔离器的空气通过经选择适当的开口进入，所以需要控制隔离器的泄漏量。排气口的流量和进气口的选择要根据所需换气量的大小来设置。
A.3气闸
气闸是辅助隔离设备，主要用于洁净区与洁净区之间、洁净区与非洁净区之间小件物品的传递。双门互为连锁，有效阻止交叉污染，设有电子或机械连锁装置。配置净化过滤送风，除去物品上的浮尘。有的气闸的外侧壁上安装有密闭的操作手套.便于对经过气闸的物品行处理。A.4快速传递端口
快速传递端口是既保持系统密闭.同时又实现物料、工具、包装等进出密闭系统的技术。快速传递端口普遍应用于API及其中间体的生产过程，在（)EI.小于1g/m\的环境下应用。快速传递端口工作原理：由两个独立的单元组成，被固定安装在隔离器等外壳上的带锁扣单元为\α1
GB/Z42540—2023
端口”.在可移动单元上的为\β端口”。当两个单元合并或对接时形成一个封闭的系统。此时两端口的盖子之间形成一个密闭空间.使其虽然在隔离器内部，但该密闭空间不受污染。两个单元可以再次彼此分离.使其具有在密闭的情况下从原密闭舱转移物料到另一个密闭舱的可能。使用过程中分离α端口和β端口时.接触点之间的密封件外表面可能受到物质污染。从经验来看，只有非常轻微的污染，一般情况下快速传递端口可以满足（)E135级。快速传递端口在传递API过程的前后，都不建议在非隔离区打开移动单元上的β端口，以防止污染环境。在打开β端口时，建议在气闸中打开并彻底做内外表而的清洗或进行润湿。操作过程示意如图A.1所示，结构示意如图A.2所示。β端口
外界环境
α端口
隔离器内部
快速传递端口操作过程示意图
标引序号说明：
法兰密封圈：
α端口法兰：
外界环境：
密封圈A：
一α端口门：
B端口门：
密封圈B；
B端口法兰：
隔离器外部：
隔离器墙。
快速传递端口结构示意图
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