本标准规定了医疗器械释放其成分进入人体的潜在全身毒性评价方法，包括热原试验方法。 GB/T 16886.11-1997 医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验 GB/T16886.11-1997 标准下载解压密码：www.bzxz.net

ICS.11.040.01
中华人民共和国国家标准
GB/T16886.11—1997
idtISo10993-11:1993
医疗器械生物学评价
第11部分：全身毒性试验
Biological evaluation of medical devicesPart 11:Tests for systemic toxicity
1997-06-26发布
国家技术监督局
1997-12-01实施
GB/T16886.11-1997
本标准等同采用国际标准IS010993-11：1993《医疗器械生物学评价—第11部分：全身毒性试验》。根据有关国际标准中热原试验优先采用本国标准和药典的原则，本标准将热原试验和细菌内毒素试验部分由美国药典和欧洲药典改为采用我国有关标和我国药典。本标准的附录A为提示的附录。
本标准由国家医药管理局提出。本标准由国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心归口。本标准起草单位：国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心。本标准主要起草人：由少华、王昕、王科镭、黄经春、朱雪涛。GB/T16886.11-1997
ISO前言
ISO（国际标准化组织）是由各国标准化团体（ISO成员团体）组成的世界性的联合会。制定国际标准的工作通常由ISO的技术委员会完成，各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣，均有权参加该委员会的工作。与ISO保持联系的各国际组织（官方的或非官方的）也可参加有关工作。在电工技术标准化方面，ISO与国际电工委员会（IEC)保持密切合作关系。由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决，国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过。国际标准ISO10993-11是由ISO/TC194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的。
ISO10993的总题目是医疗器械生物学评价，由下列部分组成：第1部分：试验选择指南；
第2部分：动物福利要求；
第3部分：遗传毒性、致瘤性和生殖毒性试验；第4部分：与血液相互作用试验选择；第5部分：细胞毒性试验：体外法，第6部分：植入后局部反应试验；第7部分：环氧乙烷灭菌残留量；第8部分：临床调查；
第9部分：与生物学试验有关的材料降解[技术报告]；第10部分：刺激与致敏试验；
第11部分：全身毒性试验；
第12部分：样品制备与标准样品；第13部分：聚合物降解产物的定性与定量；第14部分：陶瓷制品降解产物的定性与定量；第15部分：涂层及未涂层金属和合金降解产物的定性与定量；第16部分：医疗器械降解产物和可沥滤物毒性动力学研究设计基本准则；第17部分：工业化灭菌的医疗器械戊二醛和甲醛残留量。其他有关生物试验将有其相应的标准。本标准的附录A仅供参考。
GB/T16886.11-1997
当一种器械以较高的浓度向体内释放其成分时，可能会导致全身毒性，有关这方面全身性作用的临床和实验证据非常少。
本标准提供了评价医疗器械潜在全身毒性的试验方法，同时还提供了热原试验方法。全身毒性是一门发展中的实验科学，希望每一位进行试验的专家，具有在所列引用标准和文献中选择一种程序的判断能力，从而保证所选文献的方法更适用于某特定器。当从所列文献中选择最合适试验方法时，可能需要对个别方法进行改动，以使试验更适合于器械的评价。必须牢记，在危险度评价中，不必每次都进行亚慢性和/或慢性全身毒性试验。在对器械潜在的可沥滤物定性与定量分析的基础上，或许能做出这方面的评价。本标准之所以这样编写，是鉴于科学发展的特点，方法规定得过于刻板或详细将会阻碍更合适的试验方法的应用。这意味着在研究的过程中离不开运用毒理学技能和判断力。但是，如对推荐的方法进行改动，同样需要阐明理由并要有科学依据（见6.4）。评价毒理学试验结果时，必须考虑到试验的局限性和其可能的变异性。同时，从动物研究来推测人体的应用状况可能并不总是恰当。当设计由体内试验来表征潜在的健康危害时，必须考虑在人体应用时需要继续监测和观察。
1范围
中华人民共和国国家标准
医疗器械生物学评价
第11部分：全身毒性试验
Biological evaluation of medical devices-Part 11.Tests for systemic toxicityGB/T16886.11-1997
idtIS010993-11:1993
本标准规定了医疗器械释放其成分进入人体的潜在全身毒性评价方法，包括热原试验方法。本标准规定的试验方法引用国际标准、各国国家标准、指令和法规。本标准涉及医疗器械产品本身或其可沥滤物，应选择合适的浸提介质，对可沥滤材料进行最大限度地浸提，以对浸提液或可沥滤物质进行生物学试验。
2引用标准
下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。GB/T14233.2—93医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法GB/T16175-1996医用有机硅材料生物学评价试验方法GB/T16886.1—1997医疗器械生物学评价第1部分：试验选择指南（idtISO10993-1：1992）GB/T16886.3—1997
医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验(idtISO10993-3.1992)
中华人民共和国药典1995年版二部ISO10993-2.1992医疗器械生物学评价ANSI/ADANo.41齿科材料生物学评价第2部分：动物福利要求
ASTMF619:1986
医用塑料制品浸提规程，Vol.13.01ASTMF750:1987
小鼠全身注射评价材料浸提液规程BS5736-5：1982医疗器械生物学危害性评价一—第5部分：全身毒性试验方法；医疗器械浸提液免致热性评价
SN119800齿科材料生物学评价，瑞士标准化协会经济合作与发展组织（OECD)-
欧共体杂志，79/831
欧共体杂志，84/449
欧共体杂志，87/302
化学药品试验指南
美国联邦法典1500.40：毒性物质试验方法美国环境保护局PB86/108958
美国环境保护局PB89/124077
美国食品药品管理局食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理，1982国家技术监督局1997-06-26批准1997-12-01实施
GB/T16886.11—1997
美国药典XXI：生物学反应试验，体内，NFXV1，Rockville.MD，医药公约，199o，Pp.1497~1500
3定义
本标准使用GB/T16886.1—ISO10993-1规定的定义和下列定义。3.1浸提介质extractionvehicle用于漫提器械可沥滤物的液体。3.2浸提液extractliquid
器械在浸提介质中被浸提后供生物学反应试验用的液体。3.3样品specimen
置入浸提介质的器械单元。
3.4°空白blank
用于与浸提液对照不含样品的浸提介质。3.5全身毒性systemictoxicity
涉及整个生物体的毒性。
3.6急性毒性acutetoxicity
将试验样品以一次或多次给予后在24h内引起的不良作用。3.7亚急性毒性subacutetoxicity每日将试验样品以一次或多次给予后在14～28日内引起的不良作用。3.8亚慢性毒性subchronictoxicity每日将一种试验样品以一次或多次给予后，在寿命期的一段时期内（一般是90日，但不超过寿命期的10%）引起的不良作用。
3.9试验样品testsample
用于全身毒性试验的器械或浸提液。4试验样品的要求和建议
4.1总则
器械作用于病人的条件或状况各异，应首选器械在正常使用条件下的试验样品，如果确实存在差异，应在试验报告中予以报告，并说明原因。试验应对最终产品、和/或最终产品及材料有代表性的组成成分的样品进行试验。有些情况下，也可在最终产品装配好之后分别对其各组件立即进行试验。4.2模具的使用
如果用模具制备样品，模具与样品材料不应有相互作用或对样品材料产生不良影响。如果适宜，应采用一合适的隔离介质。
4.3抛光材料
最终产品如经抛光，样品表面应进行同样处理。抛光介质应彻底清除，锐边应按使用要求使其圆滑。4.4生产条件
用于制备样品的组件或器械应经过与生产过程相同的条件和物质的作用，如冲洗、包装和灭菌。4.5灭菌
需灭菌的器械应按设计程序灭菌后使用。4.6样品物理状态
4.6.1可直接使用的材料(如液体、糊状物或胶体），在皮肤和口腔研究中不需改变即可试验。4.6.2粉剂（如高吸水剂产品）可以直接使用，或用合适的溶剂或液体分散剂将其调成糊状后使用。2
GCB/T16886.11-1997
4.6.3液体可以直接使用或稀释后试验。最终使用者将以干固形态使用的液体材料，如喷射液、油墨等，可在玻片上制成薄层状，干燥后进行浸提。
4.6.4固体材料可直接用于皮肤，为确保与组织有良好的接触性，必要时可将固体研成粉状，用水或一适宜的无刺激性溶剂使其充分湿润，5.4中列出了适用的溶剂。5医疗器械浸提方法
5.1原理
5.1.1下列步骤概括了医疗器械浸提液的基本制备过程。在具体研究方案中，这一过程可以补充，但不可以省略。
5.1.2没提条件可以严于临床使用条件，以测定材料潜在的毒理学危害。这种加严条件在实际使用中并不存在，如凝固或溶化等，但材料试片在此条件下不应产生明显改变。对于有明确规定的临床使用和市售产品处理参数的样品，则最好模拟产品临床使用的接触时间和温度。5.2样品制备
样品可以分成几部分，也可以整体进行试验。如因材料的分割会失去样品的特性、同一性或完整性而不能分割，并且计算出的没提介质的体积又不能盖整个样品（如复合器械、金属件和袋体的内部等）时，浸提介质的总量应为能够覆盖材料试验表面的最小体积量。对于个别小型器械，可用多个器械浸提制备试验所需的浸提液。因样品种类的不同，可以按样品的质量（精确到0.1g）浸提，也可以按接触表面积（精确到1cm2）浸提。记录没提液体积。5.3样品要求
5.3.1表1给出了推荐的样品表面积与浸提介质的体积比。在很多情况下也可以用其他适用的比例。表1
材料形状
a）膜或片(分离或覆盖在玻璃片上）b）管状
c）板，管和模制件
d)不规则形状(粉，小球等）
1）两面之和。
2）内外面之和。
3）全部暴露表面之和。
<0.5（壁）
0.5~1（壁）
5.3.2样品的大小应以便于在容器中浸提，并能被浸提介质完全浸没为宜。比例
表面积/浸提介质
6cm/mLl
3cm*/mL\
6cm*/mLz)
3em/mL2)
3cm/mLa)
0.2g样品/mL
5.3.3大多数器械是无菌或清洁包装的，一般没有必要再进行另外的处理和暴露在干燥温度下，否则可能会对一些研究结果产生不良影响。5.3.4当要求供浸提样品表面无污染物或有其他要求时，应对样品进行冲洗并干燥，冲洗时使用纯水或注射用水。必要时应反复冲洗并在浸提前干燥，以使样品表面与浸提介质相容。对于表观清洁的样品，为了评价生产过程和材料的实际情况，可以不进行冲洗。5.3.5应保证浸提容器不会对试验材料浸提液造成污染。5.4没提介质
使用能最大限度地从材料中溶出萃取物质的浸提介质（5.4.1~5.4.3中为推荐使用的浸提介质）。注1：待别要注意授提介质的生物相容性。3
GB/T16886.11—1997
5.4.1极性浸提介质：生理盐水。5.4.2非极性浸提介质：中性油（如精制椰子油，英国药典（BP)73）或植物油（如棉籽油或芝麻油，欧洲药典(EP)或美国药典(USP))，芝麻油或棉籽油应尽可能是新鲜精制油。5.4.3其他浸提介质：如乙醇/水、乙醇/盐水、聚乙二400、二甲基亚矾（DMSO）、含5%～10%小牛血清的最低限量基本培养基、稀释表面活性剂、水和分散剂等。5.5浸提液的制备
将制备好的样品置于浸提容器中，加入合适的浸提介质，对试验所需每一浸提介质重复此步骤。同时对漫提介质进行平行处理，作为空白对照。5.6浸提条件
5.6.1使用一适当校准过的蒸汽压力器、干燥箱、水浴或培养箱，大多数器械在37℃士2℃下浸提72h。也可考虑在较高温条件下用较短的时间浸提，浸提条件如下：a）37℃±2℃72h±2h
b）50℃±2℃72h±2h
c)70℃±2℃24h±2h；
d)121℃±2℃1h±0.2h
如加搅拌，应予以注明。
5.6.2评价一个材料的理想浸提条件应是模拟器械临床使用的时间和温度。规定的温度和时间不应过严以至影响器械的性能(即不引起明显的物理变化)。浸提结束后将容器从加热源内取出，冷却至室温。冷却时用力振摇容器30s，将浸提液倒入干燥无菌容器中。
注意：出于安全考虑，121C的密闭容器应在内部压力和温度达到环境条件后再动手操作。6全身毒性试验步骤的选择
6.1试验步骤的选择
确定对某器械应做的试验项自数和试验步骤应按照GB/T16886.1—ISO10993-1中的规定，根据器械与人体接触的方式和时间而定。6.2制备
按第5章选择最适宜的方法制备试验样品。6.3试验选择
为使毒性试验在不同的国家以相同的方式进行，推荐以下国家和国际指南、标准和法规中规定的比较成熟的毒性试验方法。
6.4试验设计与说明
标准操作步骤或同类文献中的大部分试验步骤都没有做出详细的规定。这是由于毒理学是一门发展中的实验科学，方法规定的过于刻板或过于详细都将会阻碍科学进步、阻碍生产发展。因此，研究过程中必须运用毒理学技能和判断力。即使是按一套规定的试验步骤进行操作，改变程序应对其原理作出科学的解释和证实。
6.5急性全身毒性
由于动物福利（见ISO10993-2)的原因，并且新的急性毒性试验方法已经建立，因此无需再测定LDso。固定剂量方法可为潜在的危险物质和制剂的分级、标记和危险性评价提供充分的急性毒性数据。6.5.1急性口服应用
推荐按下列文献试验。
6.5.1.1OECD指南No.401：急性毒性（口服）。4
GB/T16886.11—1997
6.5.1.2美国食品药品管理局（USFDA），食品处：食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理，1982I,p.1ff。
6.5.1.3欧共体（EC）杂志，1984年9月19日84/449/B.1急性毒性（口服）6.5.1.4欧共体（EC)杂志，急性毒性（口服）—固定剂量法，EC：79/831/EEC，附录V，1990年2月。6.5.2急性皮肤应用
推荐按下列文献试验。
6.5.2.1OECD指南No.402:急性皮肤毒性。6.5.2.2美国联邦法典(CFR)1500.40：毒性物质试验方法——急性皮肤毒性（一次作用）。6.5.2.3美国环境保护局（USEPA）：急性接触皮肤毒性，EPA，华盛顿DC，1984年11月，PB86-108958,p.39ff.
6.5.2.4欧共体（EC)杂志，1984年9月19日，急性性（皮肤）。6.5.3急性吸入应用
推荐按下列文献试验。
6.5.3.1OECD指南No.403：急性吸入毒性。6.5.3.2美国环境保护局（USEPA)：急性和亚急性吸入毒性试验，EPA，华盛顿DC，1988年10月，PB89-124077。
6.5.3.3欧共体（EC)杂志，1984年9月19日，84/449/EEC/B2，急性毒性（吸入）。6.5.4急性静脉应用
推荐按下列文献试验。
6.5.4.1ASTMF750：1987,小鼠全身注射对材料浸提液评价规程，(方法A)，静脉内。6.5.4.2美国药典（USP）XXIINFXVII(88），生物学反应试验，体内。6.5.5急性腹膜内应用。
推荐按下列文献试验。
6.5.5.1ASTMF750：1987，小鼠全身注射对材料浸提液评价规程：（方法B)，腹膜内。6.5.5.2美国药典（USP）XXIINFXVII（88），生物学反应试验，体内。6.5.5.3ANSI/ADANo.41齿科材料生物学评价：IP法急性全身试验。6.6亚急性全身毒性
6.6.1亚急性口服应用
推荐按下列文献试验。
6.6.1.1OECD指南No.407：重复剂量口服毒性——啮齿动物：28日或14日研究。6.6.1.2美国食品药品管理局（USFDA），食品处：食品直接添加剂安全性评价的静理学原理，1982，附录 I,p.8 ff。
6.6.1.3欧共体（EC)杂志，1984年9月19日EC：84/449/EEC/B7,No.L251/118，亚急性毒性（口服）。
6.6.2亚急性皮肤应用
推荐按下列文献试验。
6.6.2.1OECD指南No.410：重复剂量皮肤毒性：21日或28日研究。6.6.2.2欧共体（EC)杂志，1984年9月19日EC：84/449/EEC/B9，No.L251/127亚急性毒性(皮肤)。
6.6.2.3美国环境保护局（USEPA）：重复剂量皮肤毒性，21日研究。EPA，华盛顿DC1984年11月，PB86-108958。
6.6.3亚急性吸入应用
推荐按下列文献试验。
GB/T16886.11-1997www.bzxz.net
6.6.3.1OECD指南No.412：重复剂量吸入毒性：28日或14日研究。6.6.3.2欧共体（EC)杂志，1984年9月19日，EC：84/449/EEC/B.8，亚急性毒性（吸入）。6.6.3.3美国环境保护局（USEPA）：急性和亚急性吸入毒性试验，EPA，华盛顿DC，1988年10月，PB89-124077。
6.6.4亚急性静脉应用
推荐按下列文献试验。
结合OECD指南No409：亚急性毒性，按照6.5.4中的试验之一将动物皮肤应用改为静脉内应用。6.6.5亚急性腹膜内应用。
推荐按下列文献试验。
结合OECD指南No409：亚急性毒性，按照6.5.5中的试验之一将动物皮肤应用改为腹膜内应用。6.7亚慢性全身毒性
6.7.1亚慢性口服应用
推荐按下列文献试验。
6.7.1.1OECD指南No.408：亚慢性口服性——啮齿动物：90日研究。6.7.1.2OECD指南No.409：亚慢性口服毒性—非啮齿动物：90日研究。6.7.1.3美国食品药品管理局（USFDA），食品处：食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理，1982，附录1,pp.19ff。
6.7.1.4欧共体（EC)杂志，1984年9月19日EC：87/302/EEC，No.L133/8：采用啮齿动物品系90日重复口服剂量。
6.7.2亚慢性皮肤应用
推荐按下列文献试验。
OECD指南No.411：亚慢性皮肤毒性：90日研究。6.7.3亚慢性吸入应用
推荐按下列文献试验。
OECD指南No.413：亚慢性吸入毒性：90日研究。6.7.4亚慢性静脉应用
推荐按下列文献试验。
结合OECD指南No408：亚慢性毒性，按照6.5.4中的试验之一将动物口服应用改为静脉应用。6.8慢性毒性与致癌性
医疗器械的慢性毒性或致癌性试验很少用于评价因器械接触而引起的健康危险，因此当认为有必要进行该项试验时，专家应视具体情况确定相应的试验步骤（见GB/T16886.3）。对于齿科材料慢性口腔接触的特殊情况，根据一次洗脱试验可评价出对健康的危害（见SN119800)
7热原试验步骤的选择
热原可引起病人发热反应。传统上把热原解释为细菌内毒素对器械的污染，然而现在有证据表明有些材料释放热原物质，在评价器械/材料时应考虑做热原试验。7.1内毒素所致或非内毒素所致的热原物质试验7.1.1GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法热原试验。7.1.2GB/T16175医用有机硅材料生物学试验方法热原试验。7.1.3中国药典1995年版二部热原试验。7.2内毒素所致的热原物质试验
7.2.1GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法细菌内毒素6
试验。
GB/T16886.11-1997
7.2.2中国药典1995年版二部细菌内毒素试验。8结果评价
评价器械毒理学试验结果时，应科学地进行判断。应注意试验的局限性，针对医疗器械预期的临床使用对结果进行评价。对于动物的最佳数量和试验作用的时间有各种不同的观点，同时与产品接触的物质多种多样，且产品有可能会使用不当，因此生物学试验的合格与否的标准难以确定，其原因主要有两个：
第一，不可能由这些试验来保证器械用于人体时无有害作用；一第二，器械的使用受益与实验判明的有害作用相抵消。因而，尽管多数情况下毒性试验能很好地表明潜在的危害，但仍需要对人体继续进行认真的观察和评价。
9试验报告
9.1试验报告应与所采用的试验步骤一致。9.2除9.1条要求外，试验报告还应包括以下内容：a）器械类型；
b）供试器械的完整识别；
c）尺寸，试样和样品部件的质量；d）生产厂代码，分类或配方号，批号或生产日期，商标等。9.3如果使用浸提方法，试验报告应包括以下内容：a）浸提介质体积与试样表面积比例，或样品质量与浸提介质体积比例；b）符合5.6.1的没提条件；
c）浸提介质的识别，包括适当的说明和配方；d）样品的部分或没提液中任何可见的物理变化，如样品颜色的变化，浸提液颜色的变化和潜在的多相分离等变化。
GB/T16886.11-1997
附录A
（提示的附录）
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欧洲药典委员会（EuropeanPharmacopeiaCommission）欧洲理事会（CouncilofEurope）F-67006 Strasbourg Cedex
印刷出版：
Maisonneuve S.A.57Sainte-Ruffine法国
美国药典（U.S.Pharmacopeia）美国药典委员会（UnitedStatesPharmacopeialConvention，Inc.）12601TwinbrookParkway
Rockville,MD20852
OECD化学药品试验指南（OECDGuidelinesfortestingofChemicals）OECD出版社（OECDPublicationsOffice）2.rue Andre-Pascal
F-75775ParisCedex16
US/FDA食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理（US/FDAToxicologicalPrinciplesfortheSafetyAsssmentof DirectFootAdditives)美国食品药品管理局（USFoodandDrugAdministration）食品局（BureauofFoods）
200cStreet,sw
Wshington,DC20204
US/EPA毒性试验（US/EPAToxicityTesting）国家信息技术服务处（NationTechnicalInformationService）美国商务部（U.S.DepartmentofCommerce）Springfiled,VA 22161
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