YY/T 0567.1-2013 医疗保健产品的无菌加工 第1部分：通用要求 YY/T0567.1-2013 标准压缩包解压密码：www.bzxz.net

ICS 11. 080. 01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T 0567.1--2013/ISO 13408-1:2008代替YY/T0567.1—2C05
医疗保健产品的无菌加工
第1部分：通用要求
Aseptic processing of health care products-Part 1:General requirements
(ISO 13408-1:2008,IDT)
2013-10-21发布
国家食品药品监督管理总局
2014-10-01实施
YY/T 0567.1—2013/IS0 13408-1:2008前言
规范性引用文件
术语和定义
质量管理体系要素
无凿加F定义
制造环境
产品的生产
模拟牛产
无菌测试
附琅A（资料性附录）
附录8（资料性附录）bZxz.net
附录C（资料性附录）
附录D（资料性附录）
附录E(资料性附录)
附录F（资料性附录）
参考文献
流程图举例
无菌加工定义的典型要素
特定风险举例
洁净间的分级比较
生产用水技术规范
无菌加工区
YY/T0567《医疗保健产品的无菌加工\分为穴个部分：—一第1部分:通用要求；
—-第2部分：过滤；
一第3部分：冻干法：
—第4部分：在线清洗技术；
—第5部分：在线灭菌：
一 第 6 部分,隔离器系统。
本部分为YY/T0567的第1部分。
术部分按照GH/T1.1--2009给出的规则起草。YY/T 0567.1--2013/IS0 13408-1:2008本部分代替YY/T0567.1—-2005《医疗产品的无菌加工第1部分：通用要求》，与YY/T0557.12005相比主要修改内容如下：
一修改了“引言”，
修改了“范围”，
增加了“规范性引用文件\；
-修改了部分的术语和定义；
--—修改了“质量体系要素”，-—增址了“无菌加定义”；
-.…一修改了“制造环境”“设备”、“人员”、“产品的生产”“模拟生产”、无菌测试”等部分的内容；“一删除了原有的附录 A,增丁录 A,附录 B、附录 C、附录 D,附录 E和附录 F,本部分使用译法等同采用ISO13408-1：2008医疗保健产品的无菌加T第1部分：通用要求》。与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下：GH18280.2—2011医疗保健产品灭菌辑照第2部分：建立灭茁剂量（ISO11137-2:2006，IDT)
GB/T19001：2008质量管理体系要求（IS)9001:20C8,IDT）GB/T19974一2005医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求（ISO14937:2000，IDT）GB/T25915.1-2010洁净及相关受控环境第1部分：空气洁净度等级（ISO14611-1：1999，IDT)
竞第2部分：证明持续符合GB/T25915.1的检测GB/T25915.2—2010洁净室及相关受控环境与监测技术条件(ISO14644-2:2000,JDT)竞第3部分：检测方法（ISO14644-3：2005，IDT）GB/T25915.3—2010洁净室及相关受控环境GB/T25915.4—2010洁净室及相关受控环境第4部分：设计、建造，启动（1S014644-42001，IDT)
GB/T25915.5—2010洁净室及相关受控环境第5部分：运行（ISO14644-5：2004，IDT）GB/T25915.72010洁净室及相关受控环境第7部分：隔离装置（洁净风罩、手套箱、隔离器、微环境)(ISO14644-7:2004,IDT)GB/T25916.1—2010洁净室及相关受控环境生物污染控制”第1部分：一般原理和方法(ISO 14698-1:2003,IDT)
YY/T 0567.12013/ISO 13408-1 :2008竞生物污染控制第2部分：生物污染数据的评估GB/T25916.2—2010洁净室及相关受控环境与分析(1SO 14698-2:2003,IDT)YY/T0287--2003医疗器械
质量管理体系用于法规的要求（I5O13185：2003,IDT）风险管理对医疗器械的应用（ISU149712007,IDT）YY/T03162008医疗器械
YY/T 0567. 2---2005
YY/T 0567,3-—2011
医疗保健产品的无菌加工第2部分：过滤（JSO13408-2：2003，IDT）医疗保健产品的无菌加1：第3部分：冻下法（ISO13408-3：2006.IDT）医疗保健产品的无菌加工第4部分：在线洗技术（1S013408-4：2005、YY/T0567.4—2011E
YY/TC567，5-—2011医疗保健产品的无菌加工第5部分：在线火菌（ISO13408-5：2006，IDT）本部分由国家食品药品监督誉理总局提出。本部分出全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC 200)归口。本部分起草单位：杭州泰林生物技术设备有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心
本部分主要起草人：郑燕、夏信群，赵振波、叶大林、黄秀莲。本部分由全国消声技术与设备标准化技术委员会负责解释。本部分代替YY/T0567.1—2005.
YY/T 0567.12013/IS0 13408-1.2008标识有“无菌”字样的医疗保健产品，应使用质量体系规定的适当的且经过验证的方法进行生产，并严格执行质量体系规定的控制要求。对于药品和医疗器械而言，还需符合其他相关法规的要求，如；标推，法规以及药典要求
采用最终灭菌的无菌医疗保键产品，应尽量在封装到最终容器中后，再进行灭菌，ISO/TC198已经制定了用于医疗保健产品各种最终灭菌工艺的相应标准，包括：辐射灭菌（GB18280）、湿热灭菌（ISO17665-1）、干热灭菌（ISO20857）和环氧乙烷灭菌（CB18279）。当一种医疗保链产品要求无菌却义不能进行最终火菌时，无菌加工可作为一种替代方案，凡是与无菌加工的产品直接接触的产品，产品部件和/或部件以放所有的设备应经过须灭菌。无菌加下在使经过预灭菌处理的部件和产品在装配期间仍然保持无菌状念。从而使封装在最终容器中的产品达到无菌的要求。无蕾加下也可用于防止生物制品或者生物系统（例如：生物组织、疫苗）受到污染。最终灭菌的灭菌工艺明确，可以通过控制该灭菌工艺使最终灭游对产品达到·定的杀火力。并且能够从灭菌数据推断出无菌保证水平(SAL)值。但是，这不适用于无菌加T.。无菌加工的应用实例包括：
一溶液、悬浮液、半固休和粉末的无菌处理与无菌灌装：一固态产品(包括固态医疗器械）的无菌处理、无菌转移和无菌包装；一一组合产品的无菌处理无菌转移和无菌包装生物组织或者生物制品系统的无菌处理。作为进行无菌加下前提条件的部件和/或零部件的灭菌程序可以作为独立的程序来对待，并且应分别进行评估和验证。尽量降低部件和/或零部件灭菌程序的风险是非常重要的。无菌加工涵盖从产品和部件的灭避直到产品最终封装在容器或若包装中的所有生产步骤。为了使无菌加工的界定清晰、可行.YY/T0567的本部分专门针对维持无菌状态的风险。控制所有可能的污染源对于保持各部件的无菌状态非常重要。为此，界定无菌加工时应涵盖每件产品，且基于风险分析：在应用时，综合考虑产品、包装设计、环境和生产工艺设计。产品加工应在受控环境中进行,该受控环境的微生物水平和微粒水平应维持在所即定的最低水平，同时尽量减少人为干预，使用经过验证的系统，经过充分培训的人员、受控的环境和具有完善的文件体系的生产程序以确保品的无菌状态。
无菌加工被分为多个单元操作（例如：产品者部件的灭菌，包括无菌过滤、部件组装、已灭菌产品的处理和储存）。而且，应考虑和最小化来自材料、部件、产品、人员、设施、设备和公用介质（例如水系统)的潜在污染，只有当所有的风险都已经被识别、并且已经被尽可能地最小化、被消除或者被控制LI.最终经评估被认为可接受时，无菌加工的控制才能被视为是可接受的。需要对无菌加工的指定要素进行适当的验证.其中过程模拟研究是必需的。本饮YY/T 0567.1标准的修旨在使该标准适用于该领域的技术现状日
1范围
YY/T 0567.1--2013/ISO 13408-1:2008医疗保健产品的无菌加工
第1部分：通用要求
YY/T0567的本部分规定了关于经过无菌加工的医疗保健产品肉制造过程的开发、确认和日常控制的流程，程序和执行步骤的一般要求以及指南。本部分涵益关于整个无菊加工的总休要求和指南，其他部分则规定「关于过滤，冻于在线清洗、在线火菌和隔离系统的各种专用/专门流程和方法的特定要求及准则。注：YY/T0567本部分光不政代或者替代国家的法规要求,诺如\药品牛产质盘管理规范（GMPs)\和/或满于特定的国家或者地区管转范围内的制药要求。2规范性引用文件
下列文性对1本文件的应用是必不可少的，凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件：凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。ISO 90ol质量管理体系要求(Quality managemcrt systems一Requirements)ISO11135-1医疗保健产品灭菌环载乙烷第1部分医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求(Sterilization of heal:h care protiurts Ethylene oxide-Part l.Requirements for developinent,validation and routine control of a sterilization pztress for medical devices)ISO 11137-1医疗保建产品灭菌辐射第【部分医疗器械辐射灭菌的开发、确认和带规控制要求(Stcrilization of health care Products-. Radiation-Part l: Requirements for development,validation and rouline control of stcrilizatiun prorcss fur medical devices)ISO 11137-2医疗保健产品火菌辑照第2部分：建立灭菌剂量（Sterilizatiun uf health careproducts—Radiation—Part 2:Establishing the sterilization dose)ISO13108-2医疗保健产品的无菌加工第2部分：过滤（Ascptic processingof health carc products--Part 2:Filtration)
ISO13408-3医疗保健产品的无菌加.T第3部分：冻十法（Asepticprocessingafhealzhcareproducts Parr 3:Lyophilization)ISO13408-4：2005医疗保健产品的无菌加工第4部分：在线清洗技术（Asepticprocessingofhealth care products Part 4;Clean-in-place technologies)IS13408-5医疗保健产品的无菌加丁第5部分：在线火菌（Aseptirprocessing ofhealth cireproducts --Part 5:Sterilization in place)ISU)13408-6医疗保健产品的无菌加工第6部分：隔离器系统（Aseptic processing of healthcarc productsPart 6:Isolator systems)ISO 13485医疗器械质量管理体系用于法规的要求（Medical devicesQuulity managementgystemg-Requirements for rcgulatory purposes)[SO14160含有动物源性材料的一次性医疗器械的灭菌利用液态化学灭菌剂灭菌的确认与常规控制(Sterilization of aingle-usc medical devices incorporating malerials ol animal origin--- Validationand routine control of sterilization by liquid chemical sterilants)1
YY/T 0567.1—2013/IS0 13408-1:2008ISO14644-1洁净室及相关受控环境第1部分：空气洁净度等级（Cleanroomsand associatedcontrolled cnvironmcnts—Part l:Classification of air cleanliness)ISO14644-2洁净室及相关受控环境第2部分：证明持续符合GB/T25915.1的检测与监测技术条件(Cleanrooms and associated rontrolled environments-Part 2;Spccifications for testing and mo-nitoring to prove continued cornpliance with ISO 14644-1)ISO 14644-3洁净室及相关受控环境第 3 部分：检测方法（Cleanruoms and associaedcontrolled cnvironmcnts --Part 3: Test methods)ISO 14644-4洁净宰及相关受控环境第4部分：设计、建造、启动(Cleanrooms and assaciatedcontrolled environments—Part 4:Deaign,construction and startup)1SO11611-5洁净室及相关受控环境第5部分：运行（Clcanroamsandassociatedcontrolleden-vironments-Part 5:Operations)ISO14644-7洁净室及相关受控环境第7部分：隔离装置（洁净风罩、手套箱、隔离器、微环境）[Cleanroams and associated controlled environtnetts-Part 7: Speparative devices (clean air hoods,gloveboxes,isolators and mini-environments)j1sO 11698-1洁净室及相关受控环境生物污染控制第 1部分：一般原理和方法(Cleanr0otnSand associated controlled environments-Biucuntamination controlPart l: General principlcs andmethods)
ISO14598-2洁净室及相关受控环境生物污染控制第2部分：生物污染数据的评估与分析(Cleanrooms and associated controllcd cnvironments-Biocontamination control-Part 2: Evaluationand interpretation uf biucontamination data)1SO14937医疗保健产品灭菌火菌因子的特性及医疗器灭菌工艺的设定、确认和常规控制的用要求(Sterilization of health care products General requiremcnts for characterization of a sterili-zing agcnt and thc development, validation and routine control of sterilization process for medicaldevices)
ISO 11971医疗器械 风险管理对医疗器械的应用(Medical devices一Applicatian ol risk man-agement to medical devices)
IS017665-1医疗保健产品的灭菌龈热第1部分：医疗器械灭菌过程的制定、确认和常规控制的要求（Sterilizationof hcalthcare products—Moisthcat--PartI：Requirementsforthe develop-ment,validation and rautine control of a stcrilization process for medical dcvices)ISO 20857医疗保健产品的灭菌于热医疗器械灭菌过程的制定、确认和常规控制要求（Steri-lization of health carc products -Dry heat-Requirements for the development, validation and routinccontrol of a sterilization process for medical devices)ICH 准则Q9 质量风险管理 (Guidance for Industry—Q9 Quality Risk Management)3术语和定义
下列术语和义适用丁本文件。
措施限action Icvel
需要立即采取龈踪和纠正措施的微生物或微粒监测结果的限度。1）文件见http：//ich.otg。2
气闸airlock
YY/T 0567.1-2013/IS0 13408-1:2008用于维持不同洁净度级别的相邻房间之间的压力控制，且装有互辅门的房间。警戒限alert level
替示操作条件可能已经偏离正常范国的微生物或者微粒监测结果的限度。达到警戒限并非应采取相应的纠止措施,但可能需要跟进调查。3.4
无菊加工aseplicprocessing
在受控环境中对无菌的产品、容器及器械进行处理。受控环境中的气源，材料、设备和人员均不得破坏环境的无菌状森。
注！无尊加上包活过滤除菌，因为过滤除曾是后续无菌却工不可分割的一部分：3.5
无菌加工区（APA）aseptic processing arca由若下个区域组成的.用于无菌加T(3.4)的！房设施，3.6
生物负载
hiohanden
产品和/或包装及内部存活微生物的总数：[ISO/TS 11139:2006,定义 2, 2_注：对下尤菌加工的目的,所关注的生物负载除产品的表而及内部的微生物数些外,还包措影唤产品生物负载的所因素，如：原料、它间体,部件和设备等。3.7
号hio-dccontamination
生物去污
去除微生物污染或老使其藏少到可接受水平。[IS0 13408-6:2005,楚义 3, 173.8
清洁cleaning
除去物品土的污染,使之达到颈定用途或为进·-步工所需的程度。[1SO/TS 11139:2006,定义 2.7]3.9
复合型产品
combination product
通过物理，化学或其他方式将药物-器械或生物制品-器碱或药物-生物制品或者药物-器械-生物制品组合或混合而生产出来的完整产品。3.10
correction
为消除已发现的不合格所采取的措施：注：纠正可连同纠正措施一起实施，1IS0 9000:2005,定义 3. 6. 6]3.11
到正措施
correctivcaclioi
为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。[IS0 9000:2005,定义 3.6.5]
注1：一个不合格可以有若干个原因。3
YY/T 0567.1—2013/IS0 13408-1:2008注2：取纠正措施是为了防再发1，而采取预防措施（3.29)是为了防止发生。注 3:判正和纠正措施是有区别的。注4：变更控制可能导致相关纠正措施的采用。3.12
关键加工区域critical processing zuae无菌生产区域内，产品和关键表面暴露在环境中的位置，3.13
关键表面criticalsurface
与产品或其容器盖了接触的表面或对其产生直接影响的表面。3.14
去热原depyrogenatation
经过确认的用于去除或名火活内毒素的过程。3. 15
设计鉴定 design qualification确认为设施、设备或者系统所拟定的各项技术规范适介预期用途的验证过程。[IS0/TS I139:2006,定 2.12
直接支持区direct suppart zone与关键生产区直接相逆的保护区域。3.17
消毒剂disinfectant
能够减少可存活微生物数量的化学药剂：3.18
消毒disinfection
去除，破坏或者灭活物体或者表面上的微生物的过程。『IS0 14644-5:2004,定义 3. 1, 4]3.19
内毒素endotoxin
单兰阴性菌的细胞壁中具有热移定性，并且能引发动物和人类各种炎症反应的脂多糖成分。3.20
环境分离自然菌environmental isnlates存在于加工、制造环境中的微生物和/或从中分离出来的微生物。3.21
更衣程序gowning procedure
在进入无菌加工区（APA)（3.5)时，为减少污染风险而规定的防护服穿差步骤。3.22
医疗保健产品
health carcprodauct
医疗器械(包括体外诊断器械)或医药产品（包括生物制剂）。[150/TS 11139;2006,定义 2. 20]3.23
高效空气微粒过滤器(HEPA 过器）high efficieney particulate air filter,HEPA filfer微粒截获效率至少达 99.97%(即 0.3 Hm的微粒的最高穿透率为 0.03%)的截留过滤器。4
间接支持这
indirect support zone
位汀无菌加工区内，对直接支持区起保护作用的区域。YY/T 0567.1—2013/1S0 13408-1;2008注：间接支持区所需的洁净度级别取决于在该区进行的无菌生产活动。3.25
安装鉴定installation qualification;IQ验证设备规格止确，安装符合技术规范.并将验证形成记录的过程。[ISO/TS 11139;2006+定义 2. 22_3.26
隔离器 solator
通过内，外部物理隔离，从而能够防止污染物进人的密闭体。随离器能够承受反复的内部生物去污。
注：菊离器而小至一个盒了，大至一个房间。3.27
运行鉴定operatianal qualification;OQ验证当按照操作规程使用时，设备可在赖定的范围内运行,并将验证序成记录的运程，[1S0/TS 11139:2006,定义2.27]3.28
性能鉴定 performance qualification ; PQ验证当设备安装，运行符合操作规程的情况记下，设备性能持续符合预定标准，生产出的产品能满足其技术规逆要求，并将验证形成记录的过程[1S0/TS 11139:2006,定义 2. 303. 29
预防措施 Preventive action
为消除替在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措随。[1S09000:2005,定义3.5.4]
注1，一个潜在不合格可以有若下个因，注2；采取预防挑施是为了防止发生;耐来取纠正措摊(3.11)是为「防止再发生。3.30
鉴定qualitication
医疗保健产品制造商，在设备和/或工艺批准用于正式生产之前，为保证设备和/或丁艺的靠性和性能而进行的形成记录的验证过程。注：设备利/或工.艺的鉴定通常创括安装鉴定（3.25)、运行鉴定（3.27)和性能鉴定（3,28)。3.31
风险控制
drisk control
格估计的风险和给定的风险准则进行比较,以决定风险可接受性的过程。[ISO 14971:2007,定义2.19]
separative device
隔商装置
利用结构和动态方式保证定容积空间的内外之间达到一定隔离保证水平的设备。注：用于特定行业的隔离装置行：洁净空气军、污染物包囊怀，于套箱，隔离器和微环境等，[ISO 14644-7:2004,定义3.17]
YY/T 0567.1—2013/1S0 13408-1:20083.33
班次shift
由指定的一组工人进行规定时问的工作或完成规定产量的生产。注个班次通常不超过 12 h。
无菌sterile
没有可存活的微生物。
[IS0/TS 11139:2006,定义 2, 43]注：实际土，这种关于微生物不行在的绝对说法还没能得到正实。参见灭菌（3.35)，3.35
灭菌 sterilization
经过确认的用士获得不含可存活微生物产品的过程。[IS0/TS 11139.2006,定义2.47]3.36
最终灭菌terminal sterilization在无菌屏障系统内对产品迹行灭菌的过程。[ISO/TS I1139:2006,定义 2. 52]3.37
超低穿透率的空气过滤器（ULPA过滤器）ultralowpenetralionairfilter0.3um的微粒最低截留率达99.999%的过滤器，3.38
单向气流unidirectionalairflow具有一个限定方向的气流。
单元操作unitoperation
在生产过程中所定义的一个化学或若物理步骤。注：参见\附录 A\的流程图举例。3.40
确认yalidation
为设定某可持续生产出符合预定技术规格的产品的工艺，获得，记录和解释结果的文件化程序，IS0/TS 11139:2006,定义 2.55
最坏情况
worstcase
在常规生产期间将可接受的对产品完整性和安全性具有最大挑战的·系列条件。4质量管理体系要素
4.1概述
4.1.1应执行适合于操作运行特性的质量管理体系，确保影喇无菌处理的所有活动得到控制。除非采用国家、地区或者国际的生产质量管理规范（例如：世界卫生纠织GMPs），否则，质量管理体系应符合ISO9001和/或ISO13485的要求
注：IS09004标推和ISO/TR14969标准给出了选择合适型的指引。4.1.2应制定并实施无菌加T中的开发，确认，常规监测和控制的各个阶段的文件化程序。G
4.1.3本部分所要求的文件应由指定的人员进行审查和批准。YY/T 0567.1—2013/ISO 13408-1:20084.1.4为了提供符合本部分要求的证据，应保存开发，确认.常规控制和监测的记录。4.2职囊分配
4.2.1实施，执行和监控标准本部分标准中所描述的程序的职贡和权限应依照标准1SO13485分配给主管人贯的指定职责。
4.2.2管理层应负责确保有足够数的有资格的工作人员执行所要求的工作，面且管理层负责监督他们的执行情况。为了评估何需要改进的方面，管理层应定期审查质量管理体系的执行情况。4.2.3如果是由尽有独立质最管理体系的组织来保证本部分要求，那么，应规定每一方的职责和权限4.3校准
4.3.1应规定所有测擎仪器校推或名测量系统校准的形成文件的程序，4.3.2所有测量仪器的精度和公差应适合待测量的程序。5无菌加工定义
5.1概述
5.1.1无菌加T是由多个单元操作续成的活动，各单无操作应有效组合方可维持无菌状态。定义无菌加工的目的是为了全面理解不同要素的整合。典型的要素参见“附录B”。5.1.2应使用文件证明使用无菌工的合理性。注：最整容器中的敏终炎菌是优先选择。5.1.3应在无菌加T.定义的基础上评估无菌加工风险。应描述和实施控制这些风险的方法与程序（参见5.2）。应证明残留物的风险。5.1.4应按照现定的时间间隔定期审查无凿加工定义，或者发生可能影响产品的变更或者在发生重大事件（例如：批次无菌不合格）后，应审查无菌工定义，5.1.5在定义无菌加汇时，应全面考虑整个流程，并原理性地描述无菌加工沙及的各要素在持续获得无菌产品客自的作用。
注：关丁被指明为“无菌\月在无菌状态下制造的医疗器械的要求，也可参阅ISO15223和相关的国家或地这要求，例如EN556-2或ANSI/AAMI ST67(2003)。5.2风险管理
5.2.1概述
5. 2. 1. 1 应进行风险管理,具体依照 ISO 14971 和/或 ICH Q9。为了确立无菌加工定义的所有要素的接收标准，应识别、评估和控制与无菌加工相关的风险满足第6章及以下各条款和/或法规文件中所定义的要求即可证明所执行的风险控制悬可接受的，注：虽然本部分内容主要涉微生物污问题·但是也存在其他相关的污架风险（例如：内毒素、微粒污染和化学污染)。
5,2.1.2在制定风险聋理策略时,应考虑产品的特性及其预定的临床用途，微生物风险管理应该遵循下列四个阶段：
a）识别/确定污染风险；
b）评估污染风险；
）监视和检测污染物；
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