YY 0953-2015
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YY 0953-2015 医用羧甲基壳聚糖
YY0953-2015
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标准内容
ICS11.040.30
中华人民共和国医药行业标准
YY0953—2015
医用羧甲基壳聚糖
Medicalcarboxymethylchitosan2015-03-02发布
国家食品药品监督管理总局
20.17-01-01实施
YY0953-—2015
规范性引用文件
术语和定义
动物源性材料要求
试验方法
检验规则
标志、使用说明书
9包装，运输和存
附录A（资料性附录）
附录B（规范性附录）
附录C（规范性附录）
附录D（规范性附录）
附录E（规范性附录）
附录F（规范性附录）
附录G（规范性附录）
附录H（规范性附录）
附录1（资料性附录）
羧甲基壳聚糖红外谱图
重均相对分子质量及相对分子质量分布系数测定羧甲基壳聚糖取代度测定
羧甲基壳案糖含量测定·
蛋白质含量测定
乙醇残留量测定（气相色谱法）二甘醇酸残留量测定
等电点的测定
羧甲基壳聚糖降解试验
本标准按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。YY0953—2015
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家食品药品监督管理总局提出。本标准由中国食品药品检定研充院归口。本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、上海其胜生物制剂有限公司。本标准参与起草单位：北京百利康生化有限公司、石家庄亿生堂医用品有限公司、山东赛克赛斯药业科技有限公司、山东烟台万利集团万利医用品有限公司、青岛博益特生物材料有限公司。本标准主要起草人：付步芳、顾其胜、蒋丽霞、卢大伟、周贵、黄元礼、冯晓明、王春仁，I
1范围
医用羧甲基壳聚糖
YY0953—2015
本标准规定了医用羧甲基壳聚糖原料的要求、试验方法、检验规则、包装、运输、贮存等要求。本标准适用于以壳聚糖或甲壳素为原料，经脱乙酰化、羧化、纯化而制成的医用级羧甲基壳聚糖，用于医疗器械产品。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的，凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T1S1包装储运图示标志
GB/TSS6S工业产品使用说明书总则GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法GB,T16386.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验GS/T15336.3
医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性试验，致癌性和生殖毒性试验GEIT16886.5
医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验GB/T16886.6
GB/T16385.10
GB/T168E6.11
GB/T16336.12
医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品GB/T16836.132001医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量
GBT16836.17医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立GB18279—2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认与常规控制YY/T0313医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求YY/T0466.1医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用YY/T0771.2动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置控制YY/T0771.3动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除与灭活确认
中华人民共和国药典（二部）2010年版3术语和定义
下列术语和定义适用手本文件。3.1
亮聚糖chitosan
由2-氨基-2-脱氧-D-吡响葡萄糖（GlcN）和2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖（GlcNAc）通过β1
iiKacaQiaiKAca-
YY0953—2015
(1-→4)连接而成的线性聚多糖。其结构式为：SOH
甲壳素chitin
几丁质
甲壳质
壳多糖
GleNAc
化学名称：β-1，4-2乙酰胺基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖，为自然界的一种半透明而坚固的材料，是真菌的细胞壁和节肢动物的外骨骼里的主要组成部分。3.3
羧甲基甲壳素carboxymethylchitin甲壳素的6-羟基上的氢被羧甲基取代后的产物。3.4
羧甲基壳聚糖carboxymethylchitosan羧甲基甲壳素脱乙酰化后或壳聚糖的6-羟基氢被羧甲基取代后的产物。3.5
残留物residues
在原料中存在或材料加工过程中引人（或产生）的可能对人体产生一定副作用的需要去除而可能在最终产品中仍然会残留的某种物质。3.6
降解degradation
环境条件下引起的材料的化学键断裂，导致机械性能和/或化学完整性降低。3.7
体外降解degradation in vitro贮存于生理液中或模拟环境中所引起的降解。4动物源性材料要求
动物源性初始原料，应按YY/T0771.1.YY/T0771.2.YY/T0771.3的要求进行管理和控制。5要求
5.1外观
羧甲基壳糖应为白色或淡黄色，无可见异物。2定性试验（鉴别试验）
羧甲基壳聚糖的傅里叶变换红外光谱（FT-IR），在3400cm=（宽峰）、2930cm-，1600cm-1（或2
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1654cm-和1550cm-）、1380cm-1（或1410cm-和1323cm-）有羧甲基壳聚糖特征吸收峰，实测值的波数误差应小于规定值的0.5%。注：羧甲基壳聚糖红外图谱详见资料性附录A，供需各方应确定原料验收的对照光谱图，并确保一致性。5.3取代度（羧化度）
羧甲基壳聚糖的取代度应大于80%。5.4等电点
羧甲基壳聚糖的等电点应在3.5~5.0范围内。5.5干燥失重
羧甲基壳聚糖的干燥失重应不大于12%（质量分数）。5.6pH
羧甲基壳聚糖，其检验液的pH应在6.0～8.0之间。5.7透光率
羧甲基壳聚糖，其检验液在波长660nm处透光率应不小于98.0%。5.8重均相对分子质量及相对分子质量分布应确定甲基壳聚糖的重均相对分子质量和允差范围，相对分子质量分散系数应为1.0一3.05.9紫外吸光度
羧甲基壳聚糖，其检验液在260nm和280nm波长处的吸光度均不大于0.1。5.10羧甲基壳聚糖纯度
羧甲基壳聚糖纯度应不小于85%（质量分数）。5.11蛋白质残留量
羧甲基壳聚糖蛋白质残留量应不大于0.3%（质量分数）。5.12重金属和微量元素
5.12.1羧甲基壳聚糖重金属总量（以Pb3+计）应不大于10μg/g注：应除去铁元素。
5.12.2总碑含量不大于4μg/g，汞含量不大于4pg/g.铁含量不大于50rg/g5.13炽灼残渣
羧甲基壳聚糖炽灼残渣应不大于18%（质量分数）。5.14不溶物
酸甲基壳聚糖中不溶物应不大于0.5%（质量分数）。3
iiKacaQiaiKAca-
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5.15残留物
5.15.1乙醇残留量
茂甲基壳聚糖中乙醇残留量应不大于0.5%（质量分数）。5.15.2
2二甘醇酸残留量
羧甲基壳聚糖中二甘醇酸残留量应不大于0.1%（质量分数）。5.15.3其他残留物
若产品含有（中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录P残留溶剂测定法附表1中一，二类溶剂，以及经确证含有的其他有害残留物，应按GB/T16886.17要求给出许可限量，并给出相应的检验方法。
5.16无菌或微生物限度
5.16.1若原料标示为“无菌”，应通过无菌检查，或者通过生产者的文件验证是否符合无菌规定。5.16.2若原料为非无菌，细菌总数应不大于100CFU/g，真菌总数应不大于10CFU/g，大肠杆菌应不得检出。
5.17细菌内毒素检查
细菌内毒素应小于0.25EU/mg。
5.18生物学性能
5.18.1总则：羧甲基壳聚糖生物学评价和试验的项目选择应按照GB/T16886.1的要求进行。对于作用于体内的产品，评价还可能包括（不限于）短期和长期的潜在影响产品在体内和体外对血液的相互作用：以及进行体内最大剂量、体外降解等试验和评价。有必要了解潜在的毒性物质、活性成分、降解、降解产物的毒代动力学状况，以及这些物质的接触途径、转移、积蓄和代谢的情况。注：羧甲基壳聚糖的体外降解试验受多种因素影响，资料性附录G给出了可供参考的方法。5.18.2亚急性全身毒性试验：应无毒性。5.18.3溶血试验：溶血率应不大于5%。5.18.4细胞毒性试验：应不大于I级（细胞相对增殖率应不小手75%）。5.18.5皮内反应试验：试验液与对照液综合平均记分之差应不大于1。5.18.6致敏试验：应无致敏反应。5.18.7植人试验：应选择适当的皮下植入观察时间，组织反应与对照无显著差异。5.18.8遗传毒性试验：应无遗传毒性。6试验方法
6.1外观
取样品制备成含羧甲基壳聚糖30mg/mL溶液，在光照度为10001x15001x条件下，按《中华人民共和国药典（二部）3（2010年版）附录XH\可见异物检验法”中灯检法方法进行，应符合5.1规定。如为淡黄色，同上方法制样，按照《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IXA“溶液颜色检验法”中第一法检验，应符合5.1规定。4
6.2傅里叶变换红外光谱（FT-IR）YY0953-2015
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVC规定的方法测定，应符合5.2规定要求。注：羧甲基壳聚糖，采用KBr压片法制样6.3取代度
按附录C规定的方法测定，应符合5.3规定6.4等电点
按附录H规定的方法测定，应符合5.4规定。6.5干燥失重
按中华人民共和国药典（二部）3（2010年版）附录L干燥失重法测定，应符合5.5的规定，6.6pH
羧甲基壳聚糖以蒸馏水配制成30mg/mL的检验液，按照《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录ИH规定的方法测定，应符合5.6规定要求。6.7透光率
取发甲基壳聚糖用0.9%氧化钠注射液（生理益水）配制成1mg/mL的检验液，以生理盐水为空白对照按中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVA的方法测定，应符合5.7规定要求6.8重均相对分子质量及相对分子质量分布按附录B规定的方法测定，应符合5.8规定。6.9紫外吸光度wwW.bzxz.Net
用0.9%氯化钠注射液（生理盐水）配制成含羧甲基壳聚糖1mg/mL的检验液，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VA的方法测定，测定的吸收值应符合5.9规定。6.10羧甲基壳聚糖纯度
按附录D的方法测定，应符合5.10规定。6.11蛋白质含量
按附录E的方法测定，应符合5.11规定。6.12重金属和微量元素
6.12.1重金属总量（以Pb2+计）按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IH第二法测定，若按该法操作溶液有颜色，可按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录H第一法第一段中“若供试液带额色”项下进行。应符合5.12.1规定。6.12.2微量铁元素测定按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVD原子吸收分光光度法进行：总碑、汞测定按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVE荧光分析法测定，应符合5.12.2规定。
6.13炽灼残渣
取羧甲基壳聚糖1g~2g，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录N炽灼残渣检查法5
iiKacaQiaiKAca
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法进行，应符合5.13规定。
6.14不溶物
称取羧甲基壳聚糖1.0g，在真空干燥箱中50℃干爆至恒重，溶解于100mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，将溶液转移至1L烧杯中，加水900mL，加热至微沸保持2h，加热过程中盖住烧杯口。用恒重的砂芯漏斗<3#）过滤，用水洗涤残留物，并在100℃105℃烤箱中干燥至恒重。应符合5.14的规定。6.15.残留物测定
6.15.1乙醇残留量测定
按附录F的方法测定，应符合5.15.1规定要求。2二甘醇酸残留量测定
按附录G方法测定，应符合5.15.2规定要求。6.15.3
其他娥留物
若产品含有《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录ⅢP残留溶剂测定法附表1中一，二类溶剂，以及经确证含有的其他有害残留物应符合5.15.3规定要求。6.16无菌或微生物限度检查
6.16.1无菌检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIH规定的方法测定，应符合5.16.1规定。注：生产过程中若采用了显热、鞘照灭菌或者环氧乙烷灭菌灭菌，其灭菌的确认和常规控制应该分别按GB18278、GB18280或者GB18279进行
6.16.2微生物限度检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIJ微生物限度检查法规定的方法进行，应符合5.16.2的规定。
6.17细菌内毒素检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIE中规定的方法检验，应符合5.17规定要求。6.18生物学性能
6.18.1生物学性能
按GB/T16886.12规定的方法制备实验样品，除有规定外，用生理盐水配制成含羧甲基壳聚糖2mg/mL的溶液，溶液混合均匀后作为试验液供下述试验使用。6.18.2亚急性全身毒性试验
羧甲基壳聚糖用氯化钠生理盐水溶液配制成为30mg/mL的溶液，按GB/T16886.11规定的亚急性腹膜应用的方法试验，应符合5.18.2规定。6.18.3溶血试验
取试验液，按GB/T14233.2规定的方法试验，如有需要可加大离心力，检验结果应符合5.18.36
规定。
6.18.4细胞毒性试验
取试验液，按GB/T16886.5规定的方法试验，应符合5.18.4规定。6.18.5皮内反应试验
取试验液，按GB/T16886.10规定的方法试验，应符合5.18.5规定。注：应结合实际应用状况配制试验液，结合病理观察判断结果是否符合规定。6.18.6致敏试验
取试验液，按GB/T16886.10规定的最大剂量方法试验，应符合5.18.6规定。6.18.7植入试验
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羧甲基壳聚糖直接取样，根据不同用途选择皮下植入或肌肉植人或骨植人方式，按GB/T16886.6规定的方法试验，应符合5.18.7规定。6.18.8造传毒性试验
取试验液，按GB/T16336.3规定方法进行试验，应符合5.13.8规定7检验规则
7.1出厂检验
7.1.1羧甲基壳聚糖出厂检验项目为5.1~5.11.5.12.1,5.13~5.177.1.2出厂检验时，若所有检验项目全部合格，则判定为合格，否则判定为不合格。7.2型式检验
7.2.1型式检验按5.1~5.18进行全项目检验。7.2.2型式检验时，5.3~5.17按照标准规定平行制取两份样品检验，以算术平均值报告结果。若所有检验项目全部合格，则判定为合格，否则判定为不合格。8标志，使用说明书
8.1标志
8.1.1大包装上应至少有下列内容：a）产品名称：
b）性状；
产品标准编号和名称；
生产企业名称和地址；
规格，
生产批号或日期：
失效日期：
存条件。
-iiKacaQiaiKAca
YY0953-—2015
小包装上应至少有下列内容：
a）产品名称；
生产企业名称和地址：
产品标准编号和名称；
规格：
生产批号或日期；
失效日期；
无菌或微生物限度：
贮存条件。
注：建议采用YY/T.0466.1中所给出的图形符号。8.1.3
储运标志应符合GB/T191中的规定。说明书
说明书应包括下列内容：
主要成分（包括主要成分的准确的命名，取材来源、加工工艺过程简述、相对分子质量等）；物理性状；
产品名称、规格：
贮存条件：
失效日期；
产品标准编号和名称；
生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位g)
8.2.2产品使用说明书的编写还应符合GB/T9969中的规定。9包装、运输和贮存
产品的包装、运输和贮存应符合YY/T0313的规定。8
羧甲基壳聚糖红外谱图见图A.1。75
红外谱图解析如下：
附录A
（资料性附录）
羧甲基壳聚糖红外谱图
17501500
羧甲基壳聚糖红外谱图
YY0953—2015
a）1603cm-左右和1418cm-左右的吸收峰分别为羧基的不对称和对称伸缩振动吸收峰，表明羧基的存在；
b）1061cm-左右的吸收峰为伯醇所生成的醛键（CO)的伸缩振动吸收峰，表明羧甲基化反应主要发生在C6位置：
2918cm左右和1327cm-左右的吸收峰分别为CH键的伸缩振动和弯曲振动吸收峰；d）3408cm-左右的强宽吸收峰为O-H和N—H的伸缩振动吸收峰。9
iiKacaoiaikAca
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中华人民共和国医药行业标准
YY0953—2015
医用羧甲基壳聚糖
Medicalcarboxymethylchitosan2015-03-02发布
国家食品药品监督管理总局
20.17-01-01实施
YY0953-—2015
规范性引用文件
术语和定义
动物源性材料要求
试验方法
检验规则
标志、使用说明书
9包装，运输和存
附录A（资料性附录）
附录B（规范性附录）
附录C（规范性附录）
附录D（规范性附录）
附录E（规范性附录）
附录F（规范性附录）
附录G（规范性附录）
附录H（规范性附录）
附录1（资料性附录）
羧甲基壳聚糖红外谱图
重均相对分子质量及相对分子质量分布系数测定羧甲基壳聚糖取代度测定
羧甲基壳案糖含量测定·
蛋白质含量测定
乙醇残留量测定（气相色谱法）二甘醇酸残留量测定
等电点的测定
羧甲基壳聚糖降解试验
本标准按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。YY0953—2015
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家食品药品监督管理总局提出。本标准由中国食品药品检定研充院归口。本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、上海其胜生物制剂有限公司。本标准参与起草单位：北京百利康生化有限公司、石家庄亿生堂医用品有限公司、山东赛克赛斯药业科技有限公司、山东烟台万利集团万利医用品有限公司、青岛博益特生物材料有限公司。本标准主要起草人：付步芳、顾其胜、蒋丽霞、卢大伟、周贵、黄元礼、冯晓明、王春仁，I
1范围
医用羧甲基壳聚糖
YY0953—2015
本标准规定了医用羧甲基壳聚糖原料的要求、试验方法、检验规则、包装、运输、贮存等要求。本标准适用于以壳聚糖或甲壳素为原料，经脱乙酰化、羧化、纯化而制成的医用级羧甲基壳聚糖，用于医疗器械产品。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的，凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T1S1包装储运图示标志
GB/TSS6S工业产品使用说明书总则GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法GB,T16386.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验GS/T15336.3
医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性试验，致癌性和生殖毒性试验GEIT16886.5
医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验GB/T16886.6
GB/T16385.10
GB/T168E6.11
GB/T16336.12
医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品GB/T16836.132001医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量
GBT16836.17医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立GB18279—2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认与常规控制YY/T0313医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求YY/T0466.1医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用YY/T0771.2动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置控制YY/T0771.3动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除与灭活确认
中华人民共和国药典（二部）2010年版3术语和定义
下列术语和定义适用手本文件。3.1
亮聚糖chitosan
由2-氨基-2-脱氧-D-吡响葡萄糖（GlcN）和2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖（GlcNAc）通过β1
iiKacaQiaiKAca-
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(1-→4)连接而成的线性聚多糖。其结构式为：SOH
甲壳素chitin
几丁质
甲壳质
壳多糖
GleNAc
化学名称：β-1，4-2乙酰胺基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖，为自然界的一种半透明而坚固的材料，是真菌的细胞壁和节肢动物的外骨骼里的主要组成部分。3.3
羧甲基甲壳素carboxymethylchitin甲壳素的6-羟基上的氢被羧甲基取代后的产物。3.4
羧甲基壳聚糖carboxymethylchitosan羧甲基甲壳素脱乙酰化后或壳聚糖的6-羟基氢被羧甲基取代后的产物。3.5
残留物residues
在原料中存在或材料加工过程中引人（或产生）的可能对人体产生一定副作用的需要去除而可能在最终产品中仍然会残留的某种物质。3.6
降解degradation
环境条件下引起的材料的化学键断裂，导致机械性能和/或化学完整性降低。3.7
体外降解degradation in vitro贮存于生理液中或模拟环境中所引起的降解。4动物源性材料要求
动物源性初始原料，应按YY/T0771.1.YY/T0771.2.YY/T0771.3的要求进行管理和控制。5要求
5.1外观
羧甲基壳糖应为白色或淡黄色，无可见异物。2定性试验（鉴别试验）
羧甲基壳聚糖的傅里叶变换红外光谱（FT-IR），在3400cm=（宽峰）、2930cm-，1600cm-1（或2
YY0953—2015
1654cm-和1550cm-）、1380cm-1（或1410cm-和1323cm-）有羧甲基壳聚糖特征吸收峰，实测值的波数误差应小于规定值的0.5%。注：羧甲基壳聚糖红外图谱详见资料性附录A，供需各方应确定原料验收的对照光谱图，并确保一致性。5.3取代度（羧化度）
羧甲基壳聚糖的取代度应大于80%。5.4等电点
羧甲基壳聚糖的等电点应在3.5~5.0范围内。5.5干燥失重
羧甲基壳聚糖的干燥失重应不大于12%（质量分数）。5.6pH
羧甲基壳聚糖，其检验液的pH应在6.0～8.0之间。5.7透光率
羧甲基壳聚糖，其检验液在波长660nm处透光率应不小于98.0%。5.8重均相对分子质量及相对分子质量分布应确定甲基壳聚糖的重均相对分子质量和允差范围，相对分子质量分散系数应为1.0一3.05.9紫外吸光度
羧甲基壳聚糖，其检验液在260nm和280nm波长处的吸光度均不大于0.1。5.10羧甲基壳聚糖纯度
羧甲基壳聚糖纯度应不小于85%（质量分数）。5.11蛋白质残留量
羧甲基壳聚糖蛋白质残留量应不大于0.3%（质量分数）。5.12重金属和微量元素
5.12.1羧甲基壳聚糖重金属总量（以Pb3+计）应不大于10μg/g注：应除去铁元素。
5.12.2总碑含量不大于4μg/g，汞含量不大于4pg/g.铁含量不大于50rg/g5.13炽灼残渣
羧甲基壳聚糖炽灼残渣应不大于18%（质量分数）。5.14不溶物
酸甲基壳聚糖中不溶物应不大于0.5%（质量分数）。3
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5.15残留物
5.15.1乙醇残留量
茂甲基壳聚糖中乙醇残留量应不大于0.5%（质量分数）。5.15.2
2二甘醇酸残留量
羧甲基壳聚糖中二甘醇酸残留量应不大于0.1%（质量分数）。5.15.3其他残留物
若产品含有（中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录P残留溶剂测定法附表1中一，二类溶剂，以及经确证含有的其他有害残留物，应按GB/T16886.17要求给出许可限量，并给出相应的检验方法。
5.16无菌或微生物限度
5.16.1若原料标示为“无菌”，应通过无菌检查，或者通过生产者的文件验证是否符合无菌规定。5.16.2若原料为非无菌，细菌总数应不大于100CFU/g，真菌总数应不大于10CFU/g，大肠杆菌应不得检出。
5.17细菌内毒素检查
细菌内毒素应小于0.25EU/mg。
5.18生物学性能
5.18.1总则：羧甲基壳聚糖生物学评价和试验的项目选择应按照GB/T16886.1的要求进行。对于作用于体内的产品，评价还可能包括（不限于）短期和长期的潜在影响产品在体内和体外对血液的相互作用：以及进行体内最大剂量、体外降解等试验和评价。有必要了解潜在的毒性物质、活性成分、降解、降解产物的毒代动力学状况，以及这些物质的接触途径、转移、积蓄和代谢的情况。注：羧甲基壳聚糖的体外降解试验受多种因素影响，资料性附录G给出了可供参考的方法。5.18.2亚急性全身毒性试验：应无毒性。5.18.3溶血试验：溶血率应不大于5%。5.18.4细胞毒性试验：应不大于I级（细胞相对增殖率应不小手75%）。5.18.5皮内反应试验：试验液与对照液综合平均记分之差应不大于1。5.18.6致敏试验：应无致敏反应。5.18.7植人试验：应选择适当的皮下植入观察时间，组织反应与对照无显著差异。5.18.8遗传毒性试验：应无遗传毒性。6试验方法
6.1外观
取样品制备成含羧甲基壳聚糖30mg/mL溶液，在光照度为10001x15001x条件下，按《中华人民共和国药典（二部）3（2010年版）附录XH\可见异物检验法”中灯检法方法进行，应符合5.1规定。如为淡黄色，同上方法制样，按照《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IXA“溶液颜色检验法”中第一法检验，应符合5.1规定。4
6.2傅里叶变换红外光谱（FT-IR）YY0953-2015
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVC规定的方法测定，应符合5.2规定要求。注：羧甲基壳聚糖，采用KBr压片法制样6.3取代度
按附录C规定的方法测定，应符合5.3规定6.4等电点
按附录H规定的方法测定，应符合5.4规定。6.5干燥失重
按中华人民共和国药典（二部）3（2010年版）附录L干燥失重法测定，应符合5.5的规定，6.6pH
羧甲基壳聚糖以蒸馏水配制成30mg/mL的检验液，按照《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录ИH规定的方法测定，应符合5.6规定要求。6.7透光率
取发甲基壳聚糖用0.9%氧化钠注射液（生理益水）配制成1mg/mL的检验液，以生理盐水为空白对照按中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVA的方法测定，应符合5.7规定要求6.8重均相对分子质量及相对分子质量分布按附录B规定的方法测定，应符合5.8规定。6.9紫外吸光度wwW.bzxz.Net
用0.9%氯化钠注射液（生理盐水）配制成含羧甲基壳聚糖1mg/mL的检验液，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VA的方法测定，测定的吸收值应符合5.9规定。6.10羧甲基壳聚糖纯度
按附录D的方法测定，应符合5.10规定。6.11蛋白质含量
按附录E的方法测定，应符合5.11规定。6.12重金属和微量元素
6.12.1重金属总量（以Pb2+计）按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IH第二法测定，若按该法操作溶液有颜色，可按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录H第一法第一段中“若供试液带额色”项下进行。应符合5.12.1规定。6.12.2微量铁元素测定按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVD原子吸收分光光度法进行：总碑、汞测定按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录IVE荧光分析法测定，应符合5.12.2规定。
6.13炽灼残渣
取羧甲基壳聚糖1g~2g，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录N炽灼残渣检查法5
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法进行，应符合5.13规定。
6.14不溶物
称取羧甲基壳聚糖1.0g，在真空干燥箱中50℃干爆至恒重，溶解于100mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，将溶液转移至1L烧杯中，加水900mL，加热至微沸保持2h，加热过程中盖住烧杯口。用恒重的砂芯漏斗<3#）过滤，用水洗涤残留物，并在100℃105℃烤箱中干燥至恒重。应符合5.14的规定。6.15.残留物测定
6.15.1乙醇残留量测定
按附录F的方法测定，应符合5.15.1规定要求。2二甘醇酸残留量测定
按附录G方法测定，应符合5.15.2规定要求。6.15.3
其他娥留物
若产品含有《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录ⅢP残留溶剂测定法附表1中一，二类溶剂，以及经确证含有的其他有害残留物应符合5.15.3规定要求。6.16无菌或微生物限度检查
6.16.1无菌检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIH规定的方法测定，应符合5.16.1规定。注：生产过程中若采用了显热、鞘照灭菌或者环氧乙烷灭菌灭菌，其灭菌的确认和常规控制应该分别按GB18278、GB18280或者GB18279进行
6.16.2微生物限度检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIJ微生物限度检查法规定的方法进行，应符合5.16.2的规定。
6.17细菌内毒素检查
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIE中规定的方法检验，应符合5.17规定要求。6.18生物学性能
6.18.1生物学性能
按GB/T16886.12规定的方法制备实验样品，除有规定外，用生理盐水配制成含羧甲基壳聚糖2mg/mL的溶液，溶液混合均匀后作为试验液供下述试验使用。6.18.2亚急性全身毒性试验
羧甲基壳聚糖用氯化钠生理盐水溶液配制成为30mg/mL的溶液，按GB/T16886.11规定的亚急性腹膜应用的方法试验，应符合5.18.2规定。6.18.3溶血试验
取试验液，按GB/T14233.2规定的方法试验，如有需要可加大离心力，检验结果应符合5.18.36
规定。
6.18.4细胞毒性试验
取试验液，按GB/T16886.5规定的方法试验，应符合5.18.4规定。6.18.5皮内反应试验
取试验液，按GB/T16886.10规定的方法试验，应符合5.18.5规定。注：应结合实际应用状况配制试验液，结合病理观察判断结果是否符合规定。6.18.6致敏试验
取试验液，按GB/T16886.10规定的最大剂量方法试验，应符合5.18.6规定。6.18.7植入试验
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羧甲基壳聚糖直接取样，根据不同用途选择皮下植入或肌肉植人或骨植人方式，按GB/T16886.6规定的方法试验，应符合5.18.7规定。6.18.8造传毒性试验
取试验液，按GB/T16336.3规定方法进行试验，应符合5.13.8规定7检验规则
7.1出厂检验
7.1.1羧甲基壳聚糖出厂检验项目为5.1~5.11.5.12.1,5.13~5.177.1.2出厂检验时，若所有检验项目全部合格，则判定为合格，否则判定为不合格。7.2型式检验
7.2.1型式检验按5.1~5.18进行全项目检验。7.2.2型式检验时，5.3~5.17按照标准规定平行制取两份样品检验，以算术平均值报告结果。若所有检验项目全部合格，则判定为合格，否则判定为不合格。8标志，使用说明书
8.1标志
8.1.1大包装上应至少有下列内容：a）产品名称：
b）性状；
产品标准编号和名称；
生产企业名称和地址；
规格，
生产批号或日期：
失效日期：
存条件。
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小包装上应至少有下列内容：
a）产品名称；
生产企业名称和地址：
产品标准编号和名称；
规格：
生产批号或日期；
失效日期；
无菌或微生物限度：
贮存条件。
注：建议采用YY/T.0466.1中所给出的图形符号。8.1.3
储运标志应符合GB/T191中的规定。说明书
说明书应包括下列内容：
主要成分（包括主要成分的准确的命名，取材来源、加工工艺过程简述、相对分子质量等）；物理性状；
产品名称、规格：
贮存条件：
失效日期；
产品标准编号和名称；
生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位g)
8.2.2产品使用说明书的编写还应符合GB/T9969中的规定。9包装、运输和贮存
产品的包装、运输和贮存应符合YY/T0313的规定。8
羧甲基壳聚糖红外谱图见图A.1。75
红外谱图解析如下：
附录A
（资料性附录）
羧甲基壳聚糖红外谱图
17501500
羧甲基壳聚糖红外谱图
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a）1603cm-左右和1418cm-左右的吸收峰分别为羧基的不对称和对称伸缩振动吸收峰，表明羧基的存在；
b）1061cm-左右的吸收峰为伯醇所生成的醛键（CO)的伸缩振动吸收峰，表明羧甲基化反应主要发生在C6位置：
2918cm左右和1327cm-左右的吸收峰分别为CH键的伸缩振动和弯曲振动吸收峰；d）3408cm-左右的强宽吸收峰为O-H和N—H的伸缩振动吸收峰。9
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