标准号：YY 0954-2015
标准名称：无源外科植入物 I型胶原蛋白植入剂
英文名称：Nonactive surgical implants-I collagen implants-Specific requirements
标准格式：PDF
发布时间：2015-03-02
实施时间：2017-01-01
标准大小：1.12M
标准介绍：本标准规定了注射型胶原蛋白植入剂(以下简称植入剂〕的专用要求，它是以纯化的(非交联的)Ⅰ型胶原蛋白为原料制备的。
本标准规定了植入剂技术要求和检验方法。还对产品预期性能、设计属性、材料、设计评价、检验方法、临床评价、上市后监瞥、制造、包装和由制造商提供的信息等做了具体说明。冋时考虑到植入剂的安全性因素
本标准所规定的植入剂适用于在临床上用于颜面的真皮层和/或皮下注射，以消除或减轻各种原因引起的颜面皱纹和凹陷。

ICS11.040.40
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中华人民共和国医药行业标准
YY0954—2015
无源外科植入物
工型胶原蛋白植入剂
Nonactive surgical implants-Type I collagen implantsSpecific requirements2015-03-02发布
国家食品药品监督管理总局
2017-01-01实施
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规范性引用文件
术语和定义
预期性能
设计属性
设计评价
检验方法
临床评价
上市后监督
由制造商提供的信息
附录A（规范性附录）
附录B（规范性附录）
附录C（规范性附录）
附录D（规范性附录）
附录E（规范性附录）
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胶原蛋白含量测定
杂蛋白总量测定
微量元素分析
熔点测定
色氨酸检查
YY0954—2015
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本标准按照GB/T1.12009给出的规则起草YY0954—2015
本标准的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家食品药品监督管理总局提出本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会（SAC/TC110)归口。本标准起草单位：中国食品药品检定研究院。本标准主要起草人：柯林楠、付步芳、王健、汤京龙、陈丹丹、冯晓明、王春仁。iiiKAa~cJouaKAa
1范围
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I型胶原蛋白植入剂
无源外科植入物
YY0954—2015
本标准规定了注射型胶原蛋白植入剂（以下简称植人剂）的专用要求，它是以纯化的（非交联的）工型胶原蛋白为原料制备的。
本标准规定了植入剂技术要求和检验方法。还对产品预期性能、设计属性、材料、设计评价、检验方法，临床评价，上市后监督制造、包装和由制造商提供的信息等做了具体说明。同时考虑到植入剂的安全性因素。
本标准所规定的植人剂适用于在临床上用于颜面的真皮层和/或皮下注射，以消除或减轻各种原因引起的颜面皱纹和凹陷。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T16886.1
医疗器械生物学评价
GB/T16886.3
GB/T 16886.4
GB/T16886.5
GB/T 16886.6
GB/T16886.10bzxZ.net
GB/T16886.11
GB/T16886.12
GB/T16886.17
医疗器械的生物学评价第3部分：遗传毒性试验、致癌试验和生殖毒性试验医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择医疗器械生物学评价
医疗器械生物学评价
第5部分：体外细胞毒性试验
第6部分：植人后局部反应试验
医疗器械生物学评价第10部分：刺激与退发型超敏反应试验医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验医疗器械生物学评价
第12部分：样品制备与参照样品医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械可沥滤物允许限量的建立GB/T16886.18
医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征YY/T0640—2008无源外科植人物通用要求YY/T0771.1用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第1部分：风险分析与管理YY/T0771.2用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第2部分：来源、收集和处理控制YY/T0771.3用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第3部分：病毒和传染因子的去除和(或）灭活确认
YBB0006
YBB0007
预灌封注射器用硼硅玻璃针管
预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞YBB0008
预灌封注射器用漠化丁基橡胶活塞YBB0009
预灌封注射器用不锈钢注射针
YBB0010预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽YBB0011预灌封注射器组合件（带注射针）中华人民共和国药典（2010年版）ISO14155（所有部分）医疗器械临床调查（Clinicalinvestigationofmedicaldevicesforhumansubjects)
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3术语和定义
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下列术语和定义适用于本文件。3.1
I型胶原蛋白type丨collagen
由编码α链的COL1A1基因和COL1A2基因表达的，哺乳动物组织中含量最丰富的胶原蛋白，属于纤维型胶原蛋白。
注1：I型胶原蛋白的肽链由重复出现的甘氨酸-X-Y(脯氨酸经常占据X位，羟脯氨酸占据Y位）氨基酸序列组成。I型胶原蛋白富含甘氨酸（Gly），L-丙氨酸（L-Ala）L-脯氨酸（L-Pro）和4-羟脯氨酸（4-Hypro），硫含量较低，且不含L-色氨酸（L-Try）
注2：胶原蛋白具有3条α链形成的三螺旋结构。加热情况下（例如60℃以上）胶原蛋白α链三螺旋结构会不可逆变性成单一的α链和某些β和丫条带（即明胶）。注3：常与I型胶原伴随的有Ⅲ型胶原和V型胶原，此外还有非胶原类蛋白如弹性蛋白以及其他结构性分子（氨基多糖类、脂蛋白及糖蛋白复合物等）。3.2
I型胶原蛋白植入剂typeIcollagenimplant在无菌条件下，将纯化的（非交联的）I型胶原蛋白原料均勾分散于磷酸盐缓冲液中配成不同浓度的胶原蛋白悬浮液后，充填于预灌封注射器中制成的产品。3.3
杂蛋白
proteinimpurity
在胶原蛋白纯化过程中残留的除I型胶原蛋白外的其他蛋白质。主要包括（但不限于）：弹性蛋白、未正确排列的胶原分子，宿主细胞污染物，细胞培养污染物、酶制剂等，可能与工型胶原伴随的加型胶原不作为杂蛋白考虑。
胶原蛋白降解collagendegradation胶原蛋白在化学、物理及生物因素的作用下，发生水解和或氧化还原反应，最终导致胶原蛋白化学键断裂的过程。
4预期性能
YY/T0640—2008第4章要求适用。5设计属性
YY/T0640—2008第5章要求适用
为了达到预期性能的要求，设计属性要考虑到由于材料降解造成的影响6材料
6.1YY/T0640—2008第6章要求适用。6.2采用的胶原蛋白原料，应符合ASTMF2212一2009的要求。考虑到原料来自于动物和/或人体，会产生携带病毒的风险，应参照YY/T0771.1、YY/T0771.2、YY/T0771.3进行管理。2
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6.3预灌封注射器器件，应考核YBB0006、YBB0007、YBB0008、YBB0009、和YBB0010、YBB0011标准的适用性，注射器件应逐批检验，合格方可人厂。7设计评价
设计评价通则
7.1.1YY/T0640—2008第7章要求适用。7.1.2在设计和制造胶原蛋白植人剂的时候，应注意以下问题：a）不能危及患者的身体健康及生命安全、临床状况；不论胶原蛋白植人剂用于美容和/或组织器官再造，使使用者或患者达到美学和心理效果，都b）
要考虑到使用过程中的杂质所带来的风险或者副作用，应控制这些风险在最低限。7.2临床前评价
7.2.1临床前评价通则
胶原蛋白植入剂的临床前评价应符合YY/T0640一2008中7.2的要求。根据实验的要求，所有测试样品都应是最终灭菌后的器械或者组分样品数量的选择应符合本标准的要求。注：本标准中对临床前评价、已经验证的测试方法反映了当前的技术发展水平。7.2.2外观
应为白色、乳白色或微黄色粘稠状液体，无肉眼可见的异物7.2.3装量
应不低于标示装量的90%。
7.2.4动力黏度
应在标示范围内。
化学特性
7.3.1I型胶原蛋白鉴别
经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分析，样品的电泳条带与I型胶原蛋白对照品进行比较，其电泳条带应一致。
7.3.2胶原蛋白含量
应为标示量的80%～120%。
7.3.3杂蛋白分析
植人剂中杂蛋白总量应在总蛋白的1%以下注：当任意一种杂蛋白含量超过1%时，应进行定性定量分析。7.3.4pH
植入剂pH应在6.0～8.0范围内。3
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7.3.5炽灼残渣
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植人剂炽灼残渣应不大于10mg/g（质量分数）。7.3.6重金属总量和微量元素
7.3.6.1重金属总量（以铅Pb计）植人剂重金属总量（以铅Pb计）)应不大于10ug/g（质量分数）。微量元素
砷应不大于1ug/g（质量分数）；铬、镉、铜、铁、汞、镍、铅、钼总量应不大于50uμg/g（质量分数）。7.3.7熔点
植人剂熔点应在标示范围内。
7.3.8酸水解产物
应确定植人剂酸水解最终产物（氨基酸）的组成7.3.9色氨酸检查
醋酸与硫酸两液界面应不出现紫红色环。7.3.10
其他添加剂
制造商应按GB/T16886.17要求，建立并规定有害添加剂许可限量，7.4生物学性能
7.4.1无菌
I型胶原蛋白植入剂应无菌。
7.4.2生物学评价
生物学评价通则
应按GB/T16886.1的要求对植人剂进行生物学评价。应在材料的化学表征、毒代动力学和有关毒性风险评价的科学数据基础上进行毒理学评价。如有必要，还应该基于详细测试并获得数据后再进行毒理学评价。评价包括短期和长期的潜在影响，包括细胞毒性、刺激反应、致敏性、遗传毒性、皮下植人，免疫原性、全身毒性和致癌性。
除皮肤刺激外，制造商应该决定并论证是否有必要进行体内测试。2细菌内毒素含量
植人剂的细菌内毒素含量应小于0.5EU/mL。8检验方法
8.1外观
将I型胶原蛋白植入剂垂直置于伞棚灯下，照度为10001x，任意旋转，从水平方向观察，应符合4
7.2.2规定。
8.2装量
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按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XF规定的方法进行，应符合7.2.3规定8.3
动力黏度
采用旋转式黏度计，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VIG第二法进行，在剪切速率不小于0.25Hz，（25土0.1)℃条件下测试，结果应符合7.2.4的规定。8.4I型胶原蛋白鉴别
用3%的乙酸或0.01mol/L的盐酸将样品稀释成胶原蛋白浓度为1mg/mL～2mg/mL的溶液。按《中华人民共和国药典（三部）》（2010年版）附录IVC规定的方法进行，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，分离胶浓度为7%，加样量为20μL。样品、I型胶原蛋白对照品经过分析后，结果应符合7.3.1的规定。
8.5胶原蛋白含量
按附录A的方法进行，结果应符合7.3.2的规定8.6杂蛋白分析
按附录B的方法进行，结果应符合7.3.3的规定。8.7pH
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VIH规定的方法进行，结果应符合7.3.4的规定。
8.8炽灼残渣
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VIIN规定的方法进行，结果应符合7.3.5的规定。
8.9重金属总量和微量元素
8.9.1重金属总量（以铅Pb计）
取炽灼残渣项下遗留的残渣，按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录VIH第二法进行，结果应符合7.3.6.1的规定。
8.9.2微量元素
按附录C规定的方法进行，结果应符合7.3.6.2的规定。8.10熔点
按附录D规定的方法进行，结果应符合7.3.7的规定8.11酸水解产物
按A，1规定的方法，制备样品酸水解检验液，通过氨基酸分析仪来测定植人剂酸水解最终产物中5
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的氨基酸组成，结果应符合7.3.8的规定。8.12色氨酸检查
按附录E规定的方法进行，结果应符合7.3.9的规定。8.13添加剂
根据使用添加剂的不同，制造商应首先选用《中华人民共和国药典》的方法，如果药典无检验方法或检验方法不适用，所使用的方法应经过验证可靠。按照上述方法测定，结果应符合7.3.10的规定8.14无菌
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XIH规定的方法进行，应符合7.4.1的规定。8.15生物学评价
8.15.1生物学评价原则
按GB/T16886进行，应符合7.4.2.1规定8.15.2细菌内毒素含量
按《中华人民共和国药典（二部）》（2010年版）附录XE规定的方法进行，应符合7.4.2.2的规定。9临床评价
YY/T0640—2008中7.3要求适用。ISO14155-1和ISO14155-2的要求适用于临床研究。注：ISO14155-1的附录A提供了文献综述的其他信息临床评价是为了评估局部并发症发生的频率和几率。应明确临床评价的认可标准，以便为风险/效益评估提供植人物在安全，性能方面的证据。应对足够数量的惠者进行较长时间的随访记录，准确分析结果，得出植入物的临床数据
制造商提供的临床数据应该由以下两方面获得：a）按适当的程序，对植人剂植人后产生的疑问，有预期的进行临床研究；b）文献，以往的临床研究结果或植人剂使用经验的资料（这些植人剂与将要评价的植人剂具有类似设计参数和性能特征）。
采用文献数据或者得到使用其他产品的数据时，应该遵循以下准则：在关键设计参数和性能特征方面，被评价的产品与其他报告中的产品的等同性要进行论证。所有的数据应该来源于严格的临床试验，对照试验和病例记录。临床数据出自于有丰富经验和知识的专家，并进行了严格的评估。这些数据应该出版在同行综述性杂志中。单独案例汇总或者来源于缺乏事实根据的观点不能作为临床评价的证据。上市后监督
YY/T0640一2008中7.4的要求适用11制造
YY/T0640一2008中第8章要求适用。6
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