YY/T 1737-2020
基本信息
标准号： YY/T 1737-2020
中文名称：医疗器械生物负载控制水平的分析方法
标准类别：医药行业标准(YY)
标准状态：现行
出版语种：简体中文
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标准分类号
关联标准
出版信息
相关单位信息
标准简介
YY/T 1737-2020.Analytical method for bioburden control level of medical device.
1范围
YY/T 1737规定了医疗器械生物负载控制水平的分析方法。
YY/T 1737适用于无菌及植人性医疗器械产品生物负载控制水平的分析。
YY/T 1737不适用于验证开发阶段产品生物负载测试值的分析。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件.仅往日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件.其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 19971医疗保健产品灭菌 术语 :
GB/T 19973.1医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的测定
YY/T 0287医疗器械 质量管理体系用于法规的要求
YY/T 0316医疗器械 风险 管理对医疗器械的应用
3术语和定义
GB/T 19971 中界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
菌落形成单位colony frrming unit.CFU微生物培养后由一个或几个微生物繁殖而形成的微生物集落,简称CFU.通常用个数表示。
3.2
修正系数corretono factor用于补偿无法从产品和/或微生物培养中完全采集的数据。
3.3
警戒限alertr level对于需微生物控制的产品.由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时。应启动监测程序对该产品的微生物河染情况进行跟踪。
3.4
纠偏限acting level对于需微生物控制的产品.由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时.应启动调查程序对该产品的微生物污染情况进行调查。
3.5
生物负载boburden产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。
3.6
产品product过程的结果。
法:产品是有形的并且可以是原材料,中间体.留件和医疗器械。
1范围
YY/T 1737规定了医疗器械生物负载控制水平的分析方法。
YY/T 1737适用于无菌及植人性医疗器械产品生物负载控制水平的分析。
YY/T 1737不适用于验证开发阶段产品生物负载测试值的分析。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件.仅往日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件.其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 19971医疗保健产品灭菌 术语 :
GB/T 19973.1医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的测定
YY/T 0287医疗器械 质量管理体系用于法规的要求
YY/T 0316医疗器械 风险 管理对医疗器械的应用
3术语和定义
GB/T 19971 中界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
菌落形成单位colony frrming unit.CFU微生物培养后由一个或几个微生物繁殖而形成的微生物集落,简称CFU.通常用个数表示。
3.2
修正系数corretono factor用于补偿无法从产品和/或微生物培养中完全采集的数据。
3.3
警戒限alertr level对于需微生物控制的产品.由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时。应启动监测程序对该产品的微生物河染情况进行跟踪。
3.4
纠偏限acting level对于需微生物控制的产品.由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时.应启动调查程序对该产品的微生物污染情况进行调查。
3.5
生物负载boburden产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。
3.6
产品product过程的结果。
法:产品是有形的并且可以是原材料,中间体.留件和医疗器械。
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标准内容
ICS_11.080.01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1737—2020
疗器械生物负载控制水平的分析方法Analytical method for bioburden control level of medical device2020-09-27发布
国家药品监督管理局
2021-09-01实施
YY/T1737—2020
规范性引用文件
术语和定义
影响产品生物负载的因素
产品生物负载的风险
生物负载监控
纠偏处理
变更评估
定期评审
附录A（资料性附录）
附录B（资料性附录）
参考文献
警戒限和纠偏限统计方法示例
无历史数据情况下建立警戒限和纠偏限示例前言
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。YY/T1737—2020
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本标准起草单位：广东省医疗器械质量监督检验所、北京国医械华光认证有限公司苏州分公司、强生（苏州）医疗器材有限公司、杭州唯强医疗科技有限公司、苏州林华医疗器械股份有限公司、泰尔茂医疗产品（杭州)有限公司。
本标准主要起草人：梁泽鑫、郭新海、刘雪美、刘振建、周志龙、高瑛、林玉清、翁辉、林曼婷。I
YY/T1737—2020
无菌医疗器械是一种无存活微生物的产品。标准规定了灭菌过程的确认和常规控制要求，当医疗器械必须以无菌的形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。这也正是各国医疗器械法规中对灭菌前产品生物负载均有控制要求的原因所在、我国《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》和《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》均有规定“应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应当定期对检测记录进行汇总和趋势分析”。因此，医疗器械生企业急需相关标准，为生物负载质量管控提供分析方法。医疗器械生产企业需制定生物负载监测计划并定期进行评估，以验证其生产流程能持续满足既定的控制要求，确保产品符合预期设计要求。通常，将设定的数据限值与产品生物负载测试值进行比较和评估，这类限值称为警戒限和纠偏限。警戒限和纠偏限反映了制造商生产过程的风险控制要求。限值是基于生产过程正常运行条件下收集到的数据建立的。警戒限和纠偏限有助于监控产品生产过程的连续性。一般来说，超过警戒限表明产品质量（微生物风险）可能已从基线发生漂移。超出纠偏限则意味着洁净生产条件已失去控制，产品受微生物污染风险较高。国际上通常按照ISO11737-1这一标准进行生物负载测试来反映产品的微生物污染水平，该标准考虑了目标产品上预期微生物种类，微生物培养所需的营养条件，通过考察产品上微生物的回收率来对采集方法进行确认，最后通过微生物计数适宜性（包括培养条件和微生物计数技术等）的评价来综合评估产品微生物污染水平。ISO11737-1已经等同转化为GB/T19973.1，通过该标准的应用，对医疗器械产品上的生物负载数据进行采集，同时运用统计学方法原理，制定相应的微生物污染控制水平，通过该方法的应用，将医疗器械生产过程中的微生物污染风险降到尽可能低的水平，指导生产实践，H
1范围
医疗器械生物负载控制水平的分析方法本标准规定了医疗器械生物负载控制水平的分析方法本标准适用于无菌及植入性医疗器械产品生物负载控制水平的分析。本标准不适用于验证开发阶段产品生物负载测试值的分析。2规范性引用文件
YY/T1737—2020
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T19971医疗保健产品灭菌术语GB/T19973.1医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的测定YY/T0287
YY/T0316
：术语和定义
医疗器械质量管理体系用于法规的要求医疗器械风险管理对医疗器械的应用GB/T19971中界定的以及下列术语和定义适用于本文件3.1
colonyformingunit;CFU
菌落形成单位
微生物培养后，由一个或几个微生物繁殖而形成的微生物集落，简称CFU，通常用个数表示。3.2
修正系数
correctionfactor
用于补偿无法从产品和/或微生物培养中完全采集的数据。3.3
警戒限
alertlevel
对于需微生物控制的产品，由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时，应启动监测程序对该产品的微生物污染情况进行跟踪。3.4
纠偏限
actinglevel
对于需微生物控制的产品，由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时，应启动调查程序对该产品的微生物污染情况进行调查3.5
生物负载
bioburden
产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。3.6
product
过程的结果。
注：产品是有形的并且可以是原材料、中间体、部件和医疗器械YY/T1737—2020
生物指示物
biologicalindicator;Bl
对规定的灭菌过程有特定的抗力，含有活微生物的测试系统。3.8
D值Dvalue
在规定的条件下，灭活试验微生物总数的90%所需的时间或剂量。4影响产品生物负载的因素
影响产品生物负载的因素较多，根据YY/T0316识别影响生物负载风险源，包括但不限于如下的方面：
一一人员穿着、个人卫生、个人习惯；一设备和工作台面；
—一原材料、包装材料、部件：一清洗、组装、包装、搬运等作业方法；—环境条件、存贮条件、存贮时间；一工艺介质（工艺用气、工艺用水、清洁剂、消毒剂等）；一监视和测量设备及方法等。
5产品生物负载的风险
5.1与产品的灭菌方式有关的风险5.1.1产品采用过度杀灭的灭菌方式，则从灭菌角度分析，产品的生物负载只要不超过灭菌使用生物指示物（BI)上的芽孢数，同时抗力不超过BI的D值，都可以有效杀灭，5.1.2采用生物负载\\生物指示物结合的灭菌方式，则生物负载不应超过预定的限值，且抗力不超过BI的D值。
5.1.3基于生物负载进行的灭菌方式，如采用辐射灭菌时，因灭菌剂量由生物负载数量和/或抗力等因素决定，建议生物负载的数量和/或抗力与初次灭菌确认时相当，否则存在剂量增加的可能。5.2与产品和人体的接触性质有关的风险5.2.1产品与人体接触主要分3个大类，分别是表面接触器械、外部接人器械和植入器械。其中表面接触器械分为：皮肤接触、黏膜接触和损伤表面接触；外部接人器械分为：血路间接接触、组织/骨/牙本质接触、循环血液接触；植人器械分为：组织/骨接触、血液接触5.2.2不同接触类别的医疗器械，其生物负载的要求不同。低风险器械，如皮肤接触器械，其生物负载的要求相对较低。高风险器械，如血液接触的植人器械，其生物负载的要求相对较高，此外还应考虑内毒素的影响，应结合内毒素控制水平对产品生物负载控制水平进行调整和控制6生物负载监控
6.1文件
生产企业应建立产品生物负载监控文件。2
6.2监测频率
YY/T1737—2020
可以定期或者按生产频率进行取样和生物负载测试。生物负载监测频率的选择可考虑产品材料特性、生产工艺特点、生产频率、季节和环境变化、灭菌方式等因素。6.3取样
6.3.1选择产品族中的代表性产品（或等同性产品）用于生物负载测试。如果无法获得该产品（例如：在特定测试期内没有生产该种产品），则应在文件中定义该产品族可接受的替代产品（等同性产品）以代表常规生产过程，用于测试。
6.3.2对生物负载水平的常规监测通常使用3个～10个样品量。样品的生产和处理应代表正常生产。注：可以从因其他生产质量问题而被拒收的产品中选择样品，只要被拒收的样品可以代表常规产品并且对生物负载测试结果没有影响，按照常规生产工艺对样品进行初包装，用于生物负载测试，6.3.3在可能的情况下，对于无菌医疗器械产品，样品取样到生物负载测定之间经过的时间宜能反映出产品最后一个步骤的完成与产品灭菌之间的时间段，特别是对于可支持微生物生长的医疗器械产品，其灭菌前的存储时间可能对产品的生物负载有较大影响。若无法满足这个时间间隔，应记录其合理性，如包括生物负载微生物群落、产品材料和水活度的信息等。6.4测试
按GB/T19973.1相关规定进行，
微生物培养（培养基选择和培养条件）按GB/T19973.1相关规定进行。
微生物鉴定
初始验证期间以及生物负载超过纠偏限和/或警戒限时，宜考虑微生物鉴定。生物负载的微生物鉴定应首先考虑属和种的鉴定，按GB/T19973.1相关规定进行。6.7
测试报告
6.7.1生物负载测试报告宜包含以下内容：测试日期；
产品描述；
修正系数；
生物负载测试结果；
引入修正系数后的生物负载测试结果；e）
菌种鉴定（若适用）。
6.7.2生物负载测试的最终结果是所有同批次测试产品（引入修正系数后的生物负载）的平均值。6.8分析
6.8.1宜针对每种产品或产品族规定警戒限和纠偏限，常用的统计方法有标准差法、百分位数法、概率图法和控制图（极差）法等，附录A给出了警戒限和纠偏限统计方法示例。6.8.2警戒限和纠偏限宜基于历史数据。6.8.3在没有历史数据的情况下，附录B给出了无历史数据情况下建立警戒限和纠偏限示例。3
YY/T1737—2020
纠偏处理
当监测结果超过纠偏限时，需要调查原因，包括实验室调查。若证明实验室操作无异常，则需进步对包括生产环节进行调查。适用时，调查可包括但不限于如下方面：a）产品取样和转移/运输至实验室的过程控制；任何异常数据；
生产工艺的变更；
关键工序和生产记录等。
超出纠偏限的情形宜按照YY/T0287纠正、预防措施和/或不合格品控制进行处置。7.2
变更评估
产品发生变更时应评估变更对产品生物负载的影响，并形成记录。定期评审
应定期对产品族、验证方法以及相关警戒限和纠偏限进行评审并形成记录，以确保其持续适用性。评审可包括：
产品族和代表性产品（或等同性产品）评估：监测频率；
测试方法确认/验证；
偏离事件；
不符合项；
警戒限和/或纠偏限（若适用）。YY/T1737—2020
附录A
（资料性附录）
警戒限和纠偏限统计方法示例
标准差法
标准差法一直是数据分析的传统方法。表A.1给出了采用该方法的示例。直线型切割吻合器生物负载
批次6
批次5
6批生物负载数据/（CFU/器械）批次4
批次3
批次2
批次1
样品编号及统计量
每批平均值
平均值
标准偏差免费标准bzxz.net
最小值
平均极差
6批平均值
计算：使用表A.1中直线型切割吻合器的生物负载数据为例进行计算。平均值和标准偏差按照标准方法计算，警戒限和纠偏限通常计算为平均值加上标准偏差的倍数，通常为2或3，计算示例如下：警戒限=平均值十2×标准偏差=41.1十2×25.0=91.1纠偏限=平均值十3×标准偏差=41.1十3×25.0=116.1如果只对超出纠偏限的偏移作
在本例中，警戒限为91.1CFU/器械，纠偏限为116.1CFU/器械。出响应，那么很少有观察结果需要响应，尽管有个别数据存在偏离正常水平的情况5
YY/T1737—2020
问题在于，虽然平均值在警戒限和/或纠偏限以内，但是数据中的极值可能未被注意到。因此生产过程中可能存在的微生物污染未得到控制，这可能会导致过程控制的不充分。优缺点：标准差法是一个简单的概念，历史上一直用于从监测数据中得出警戒限和纠偏限。该方法易于理解，易于接受并基于历史数据。该方法假设一个正态分布的数据集，其结果是该过程没有得到充分的建模，因此警戒限和纠偏限被高估，这可能导致生物负载控制趋势偏离的延迟响应、：百分位数方法
百分位数计算是建立警戒限和纠偏限的替代方法。百分位数计算不对基础数据集进行分布假设可用于正态和非正态分布数据。在大多数电子表格软件程序中可直接使用（例如：EXCEL中的函数“Percentile.Exc”），以下为手动计算程序的说明。表A.2
样品编号
批次1
批次2
批次3
直线型切割吻合器生物负载
10批生物负载数据/（CFU/器械）批次4
批次5
批次6
批次7
批次8
批次9
批次10
计算：使用表A.2中直线型切割吻合器的生物负载数据为例进行计算。为了计算百分位数，数据首先按降序排列。然后如下所示计算索引指数k，其中力=百分位数；n=观察值。通常95百分位数和99百分位数分别用于警戒限和纠偏限。k=n-(pXn)
警戒限100-（0.95×100）=5
纠偏限=100-（0.99×100）=1
然后使用索引编号从最大的观察值中计数以识别警戒限和纠偏限。因此，对于表A.2中直线型切割吻合器的生物负载数据进行排序，警戒限和纠偏限分别约为92和100，参见表A.3，为简化，该表列出排序中的一部分。
索引指数
百分位数索引
观察值
YY/T 1737—2020
优缺点：百分位数计算代表了对使用标准差法的改进，因为该方法不要求全部数据集的正态性。该方法代表了一个容易接受的概念，百分位数计算是基于工艺数据，因此反映了实际的工艺条件。该方法可能高估了实际的工艺值
概率图方法
概率图可以看作是百分位数计算的图形描述。概率图中的X轴表示原始观测值，在Y轴上为其对应的百分数。传统上，概率图用于检查数据的正态性，但它们也可用于使用95百分位数和99百分位数建立警戒限和纠偏限
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中华人民共和国医药行业标准
YY/T1737—2020
疗器械生物负载控制水平的分析方法Analytical method for bioburden control level of medical device2020-09-27发布
国家药品监督管理局
2021-09-01实施
YY/T1737—2020
规范性引用文件
术语和定义
影响产品生物负载的因素
产品生物负载的风险
生物负载监控
纠偏处理
变更评估
定期评审
附录A（资料性附录）
附录B（资料性附录）
参考文献
警戒限和纠偏限统计方法示例
无历史数据情况下建立警戒限和纠偏限示例前言
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。YY/T1737—2020
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本标准起草单位：广东省医疗器械质量监督检验所、北京国医械华光认证有限公司苏州分公司、强生（苏州）医疗器材有限公司、杭州唯强医疗科技有限公司、苏州林华医疗器械股份有限公司、泰尔茂医疗产品（杭州)有限公司。
本标准主要起草人：梁泽鑫、郭新海、刘雪美、刘振建、周志龙、高瑛、林玉清、翁辉、林曼婷。I
YY/T1737—2020
无菌医疗器械是一种无存活微生物的产品。标准规定了灭菌过程的确认和常规控制要求，当医疗器械必须以无菌的形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。这也正是各国医疗器械法规中对灭菌前产品生物负载均有控制要求的原因所在、我国《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》和《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》均有规定“应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应当定期对检测记录进行汇总和趋势分析”。因此，医疗器械生企业急需相关标准，为生物负载质量管控提供分析方法。医疗器械生产企业需制定生物负载监测计划并定期进行评估，以验证其生产流程能持续满足既定的控制要求，确保产品符合预期设计要求。通常，将设定的数据限值与产品生物负载测试值进行比较和评估，这类限值称为警戒限和纠偏限。警戒限和纠偏限反映了制造商生产过程的风险控制要求。限值是基于生产过程正常运行条件下收集到的数据建立的。警戒限和纠偏限有助于监控产品生产过程的连续性。一般来说，超过警戒限表明产品质量（微生物风险）可能已从基线发生漂移。超出纠偏限则意味着洁净生产条件已失去控制，产品受微生物污染风险较高。国际上通常按照ISO11737-1这一标准进行生物负载测试来反映产品的微生物污染水平，该标准考虑了目标产品上预期微生物种类，微生物培养所需的营养条件，通过考察产品上微生物的回收率来对采集方法进行确认，最后通过微生物计数适宜性（包括培养条件和微生物计数技术等）的评价来综合评估产品微生物污染水平。ISO11737-1已经等同转化为GB/T19973.1，通过该标准的应用，对医疗器械产品上的生物负载数据进行采集，同时运用统计学方法原理，制定相应的微生物污染控制水平，通过该方法的应用，将医疗器械生产过程中的微生物污染风险降到尽可能低的水平，指导生产实践，H
1范围
医疗器械生物负载控制水平的分析方法本标准规定了医疗器械生物负载控制水平的分析方法本标准适用于无菌及植入性医疗器械产品生物负载控制水平的分析。本标准不适用于验证开发阶段产品生物负载测试值的分析。2规范性引用文件
YY/T1737—2020
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T19971医疗保健产品灭菌术语GB/T19973.1医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的测定YY/T0287
YY/T0316
：术语和定义
医疗器械质量管理体系用于法规的要求医疗器械风险管理对医疗器械的应用GB/T19971中界定的以及下列术语和定义适用于本文件3.1
colonyformingunit;CFU
菌落形成单位
微生物培养后，由一个或几个微生物繁殖而形成的微生物集落，简称CFU，通常用个数表示。3.2
修正系数
correctionfactor
用于补偿无法从产品和/或微生物培养中完全采集的数据。3.3
警戒限
alertlevel
对于需微生物控制的产品，由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时，应启动监测程序对该产品的微生物污染情况进行跟踪。3.4
纠偏限
actinglevel
对于需微生物控制的产品，由使用者自行设定微生物含量等级。当检测结果超过该等级时，应启动调查程序对该产品的微生物污染情况进行调查3.5
生物负载
bioburden
产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。3.6
product
过程的结果。
注：产品是有形的并且可以是原材料、中间体、部件和医疗器械YY/T1737—2020
生物指示物
biologicalindicator;Bl
对规定的灭菌过程有特定的抗力，含有活微生物的测试系统。3.8
D值Dvalue
在规定的条件下，灭活试验微生物总数的90%所需的时间或剂量。4影响产品生物负载的因素
影响产品生物负载的因素较多，根据YY/T0316识别影响生物负载风险源，包括但不限于如下的方面：
一一人员穿着、个人卫生、个人习惯；一设备和工作台面；
—一原材料、包装材料、部件：一清洗、组装、包装、搬运等作业方法；—环境条件、存贮条件、存贮时间；一工艺介质（工艺用气、工艺用水、清洁剂、消毒剂等）；一监视和测量设备及方法等。
5产品生物负载的风险
5.1与产品的灭菌方式有关的风险5.1.1产品采用过度杀灭的灭菌方式，则从灭菌角度分析，产品的生物负载只要不超过灭菌使用生物指示物（BI)上的芽孢数，同时抗力不超过BI的D值，都可以有效杀灭，5.1.2采用生物负载\\生物指示物结合的灭菌方式，则生物负载不应超过预定的限值，且抗力不超过BI的D值。
5.1.3基于生物负载进行的灭菌方式，如采用辐射灭菌时，因灭菌剂量由生物负载数量和/或抗力等因素决定，建议生物负载的数量和/或抗力与初次灭菌确认时相当，否则存在剂量增加的可能。5.2与产品和人体的接触性质有关的风险5.2.1产品与人体接触主要分3个大类，分别是表面接触器械、外部接人器械和植入器械。其中表面接触器械分为：皮肤接触、黏膜接触和损伤表面接触；外部接人器械分为：血路间接接触、组织/骨/牙本质接触、循环血液接触；植人器械分为：组织/骨接触、血液接触5.2.2不同接触类别的医疗器械，其生物负载的要求不同。低风险器械，如皮肤接触器械，其生物负载的要求相对较低。高风险器械，如血液接触的植人器械，其生物负载的要求相对较高，此外还应考虑内毒素的影响，应结合内毒素控制水平对产品生物负载控制水平进行调整和控制6生物负载监控
6.1文件
生产企业应建立产品生物负载监控文件。2
6.2监测频率
YY/T1737—2020
可以定期或者按生产频率进行取样和生物负载测试。生物负载监测频率的选择可考虑产品材料特性、生产工艺特点、生产频率、季节和环境变化、灭菌方式等因素。6.3取样
6.3.1选择产品族中的代表性产品（或等同性产品）用于生物负载测试。如果无法获得该产品（例如：在特定测试期内没有生产该种产品），则应在文件中定义该产品族可接受的替代产品（等同性产品）以代表常规生产过程，用于测试。
6.3.2对生物负载水平的常规监测通常使用3个～10个样品量。样品的生产和处理应代表正常生产。注：可以从因其他生产质量问题而被拒收的产品中选择样品，只要被拒收的样品可以代表常规产品并且对生物负载测试结果没有影响，按照常规生产工艺对样品进行初包装，用于生物负载测试，6.3.3在可能的情况下，对于无菌医疗器械产品，样品取样到生物负载测定之间经过的时间宜能反映出产品最后一个步骤的完成与产品灭菌之间的时间段，特别是对于可支持微生物生长的医疗器械产品，其灭菌前的存储时间可能对产品的生物负载有较大影响。若无法满足这个时间间隔，应记录其合理性，如包括生物负载微生物群落、产品材料和水活度的信息等。6.4测试
按GB/T19973.1相关规定进行，
微生物培养（培养基选择和培养条件）按GB/T19973.1相关规定进行。
微生物鉴定
初始验证期间以及生物负载超过纠偏限和/或警戒限时，宜考虑微生物鉴定。生物负载的微生物鉴定应首先考虑属和种的鉴定，按GB/T19973.1相关规定进行。6.7
测试报告
6.7.1生物负载测试报告宜包含以下内容：测试日期；
产品描述；
修正系数；
生物负载测试结果；
引入修正系数后的生物负载测试结果；e）
菌种鉴定（若适用）。
6.7.2生物负载测试的最终结果是所有同批次测试产品（引入修正系数后的生物负载）的平均值。6.8分析
6.8.1宜针对每种产品或产品族规定警戒限和纠偏限，常用的统计方法有标准差法、百分位数法、概率图法和控制图（极差）法等，附录A给出了警戒限和纠偏限统计方法示例。6.8.2警戒限和纠偏限宜基于历史数据。6.8.3在没有历史数据的情况下，附录B给出了无历史数据情况下建立警戒限和纠偏限示例。3
YY/T1737—2020
纠偏处理
当监测结果超过纠偏限时，需要调查原因，包括实验室调查。若证明实验室操作无异常，则需进步对包括生产环节进行调查。适用时，调查可包括但不限于如下方面：a）产品取样和转移/运输至实验室的过程控制；任何异常数据；
生产工艺的变更；
关键工序和生产记录等。
超出纠偏限的情形宜按照YY/T0287纠正、预防措施和/或不合格品控制进行处置。7.2
变更评估
产品发生变更时应评估变更对产品生物负载的影响，并形成记录。定期评审
应定期对产品族、验证方法以及相关警戒限和纠偏限进行评审并形成记录，以确保其持续适用性。评审可包括：
产品族和代表性产品（或等同性产品）评估：监测频率；
测试方法确认/验证；
偏离事件；
不符合项；
警戒限和/或纠偏限（若适用）。YY/T1737—2020
附录A
（资料性附录）
警戒限和纠偏限统计方法示例
标准差法
标准差法一直是数据分析的传统方法。表A.1给出了采用该方法的示例。直线型切割吻合器生物负载
批次6
批次5
6批生物负载数据/（CFU/器械）批次4
批次3
批次2
批次1
样品编号及统计量
每批平均值
平均值
标准偏差免费标准bzxz.net
最小值
平均极差
6批平均值
计算：使用表A.1中直线型切割吻合器的生物负载数据为例进行计算。平均值和标准偏差按照标准方法计算，警戒限和纠偏限通常计算为平均值加上标准偏差的倍数，通常为2或3，计算示例如下：警戒限=平均值十2×标准偏差=41.1十2×25.0=91.1纠偏限=平均值十3×标准偏差=41.1十3×25.0=116.1如果只对超出纠偏限的偏移作
在本例中，警戒限为91.1CFU/器械，纠偏限为116.1CFU/器械。出响应，那么很少有观察结果需要响应，尽管有个别数据存在偏离正常水平的情况5
YY/T1737—2020
问题在于，虽然平均值在警戒限和/或纠偏限以内，但是数据中的极值可能未被注意到。因此生产过程中可能存在的微生物污染未得到控制，这可能会导致过程控制的不充分。优缺点：标准差法是一个简单的概念，历史上一直用于从监测数据中得出警戒限和纠偏限。该方法易于理解，易于接受并基于历史数据。该方法假设一个正态分布的数据集，其结果是该过程没有得到充分的建模，因此警戒限和纠偏限被高估，这可能导致生物负载控制趋势偏离的延迟响应、：百分位数方法
百分位数计算是建立警戒限和纠偏限的替代方法。百分位数计算不对基础数据集进行分布假设可用于正态和非正态分布数据。在大多数电子表格软件程序中可直接使用（例如：EXCEL中的函数“Percentile.Exc”），以下为手动计算程序的说明。表A.2
样品编号
批次1
批次2
批次3
直线型切割吻合器生物负载
10批生物负载数据/（CFU/器械）批次4
批次5
批次6
批次7
批次8
批次9
批次10
计算：使用表A.2中直线型切割吻合器的生物负载数据为例进行计算。为了计算百分位数，数据首先按降序排列。然后如下所示计算索引指数k，其中力=百分位数；n=观察值。通常95百分位数和99百分位数分别用于警戒限和纠偏限。k=n-(pXn)
警戒限100-（0.95×100）=5
纠偏限=100-（0.99×100）=1
然后使用索引编号从最大的观察值中计数以识别警戒限和纠偏限。因此，对于表A.2中直线型切割吻合器的生物负载数据进行排序，警戒限和纠偏限分别约为92和100，参见表A.3，为简化，该表列出排序中的一部分。
索引指数
百分位数索引
观察值
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优缺点：百分位数计算代表了对使用标准差法的改进，因为该方法不要求全部数据集的正态性。该方法代表了一个容易接受的概念，百分位数计算是基于工艺数据，因此反映了实际的工艺条件。该方法可能高估了实际的工艺值
概率图方法
概率图可以看作是百分位数计算的图形描述。概率图中的X轴表示原始观测值，在Y轴上为其对应的百分数。传统上，概率图用于检查数据的正态性，但它们也可用于使用95百分位数和99百分位数建立警戒限和纠偏限
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