YY/T 1636-2018
基本信息
标准号： YY/T 1636-2018
中文名称：组织工程医疗器械产品再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法
标准类别：医药行业标准(YY)
标准状态：现行
出版语种：简体中文
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相关标签： 组织 工程 医疗器械 产品 再生 膝关节 体内 磁共振 评价 方法
标准分类号
关联标准
出版信息
相关单位信息
标准简介
YY/T 1636-2018.Tissue engineering medical device products-In vivo evaluation of knee cartilage implanted tissue using MRI technique.
下列缩略语适用于本文件。
dGEMRIC:磁共振软骨延迟增强成像(delayed gadolinium enhanced MRI of the cartilage)
FCD;固定电荷密度(fixed charge density)
FOV :扫描视野(field of view)
GAG :糖胺棗糖( glycosaminoglycan)
Gd-DTPA?- :钆喷酸葡胺(anionic gadopentetatedimeglumine)
ICRS;国际软骨修复协会(international cartilage repair society)
MACI/MACT:基质诱导的自体软骨细胞移植技术( matrix-associated autologous chondrocyte
implantation/ transplantation)
MRI;磁共振成像(magnetic resonance imaging)
PDWI;质子加权序列(protein density weighted imaging)
PG :蛋白多糖(proteoglycan)
ROI:感兴趣区域(region of interest)
TR:重复时间(repetition time)
TE:回波时间(echo time)
3D-VIBE:三维容积内插体部检查(three dimensional volumetric interpolated body examination)
4原理
dGEMRIC是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。T1 造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA"- )在软骨内的渗人主要受软骨内GAG含量的影响。GAG侧链富含负电荷,构成软骨内的FCD,而磁共振造影剂Gd-DTPA*-为带负电荷的对比剂,通常Gd-DTPA*-在软骨内部的分布与FCD呈负相关,即GAG缺失的部分Gd-DTPA*-浓度高,该区T1值明显下降;而GAG正常区的软骨T1值变化不明显。因此,dGEMRIC成像直接反映了软骨组织中的GAG含量。T2值主要反映软骨内胶原的含量.构象及水的含量的变化,在软骨的修复过程中可以监测胶原的重构。软骨内胶原含量、胶原纤维各向异性和水含量是软骨T2值变化的主要决定因素.软骨主要由II型胶原(15% ~22%) .蛋白多糖(4% ~7%)和水(60% ~85%)组成,蛋白多糖是由蛋白核心和大量负电荷的黏多糖(GAG)复合而成。因此结合dGEMRIC和T2 mapping技术能间接反映软骨内蛋白多糖、胶原和水的含量,是活体评估关节再生软骨的无创.有效的手段。利用磁共振成像对人体膝关节再生软骨的T2 mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例参见附录A.动物膝关节软骨的磁共振T2 mapping和dGEMRIC扫描方法建议参见附录B.
下列缩略语适用于本文件。
dGEMRIC:磁共振软骨延迟增强成像(delayed gadolinium enhanced MRI of the cartilage)
FCD;固定电荷密度(fixed charge density)
FOV :扫描视野(field of view)
GAG :糖胺棗糖( glycosaminoglycan)
Gd-DTPA?- :钆喷酸葡胺(anionic gadopentetatedimeglumine)
ICRS;国际软骨修复协会(international cartilage repair society)
MACI/MACT:基质诱导的自体软骨细胞移植技术( matrix-associated autologous chondrocyte
implantation/ transplantation)
MRI;磁共振成像(magnetic resonance imaging)
PDWI;质子加权序列(protein density weighted imaging)
PG :蛋白多糖(proteoglycan)
ROI:感兴趣区域(region of interest)
TR:重复时间(repetition time)
TE:回波时间(echo time)
3D-VIBE:三维容积内插体部检查(three dimensional volumetric interpolated body examination)
4原理
dGEMRIC是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。T1 造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA"- )在软骨内的渗人主要受软骨内GAG含量的影响。GAG侧链富含负电荷,构成软骨内的FCD,而磁共振造影剂Gd-DTPA*-为带负电荷的对比剂,通常Gd-DTPA*-在软骨内部的分布与FCD呈负相关,即GAG缺失的部分Gd-DTPA*-浓度高,该区T1值明显下降;而GAG正常区的软骨T1值变化不明显。因此,dGEMRIC成像直接反映了软骨组织中的GAG含量。T2值主要反映软骨内胶原的含量.构象及水的含量的变化,在软骨的修复过程中可以监测胶原的重构。软骨内胶原含量、胶原纤维各向异性和水含量是软骨T2值变化的主要决定因素.软骨主要由II型胶原(15% ~22%) .蛋白多糖(4% ~7%)和水(60% ~85%)组成,蛋白多糖是由蛋白核心和大量负电荷的黏多糖(GAG)复合而成。因此结合dGEMRIC和T2 mapping技术能间接反映软骨内蛋白多糖、胶原和水的含量,是活体评估关节再生软骨的无创.有效的手段。利用磁共振成像对人体膝关节再生软骨的T2 mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例参见附录A.动物膝关节软骨的磁共振T2 mapping和dGEMRIC扫描方法建议参见附录B.
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标准内容
ICS11.040.40
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1636—2018
组织工程医疗器械产品
再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法Tissue engineering medical device products-In vivo evaluation of knee cartilage implanted tissue using MRI technique2018-12-20发布
国家药品监督管理局
2020-01-01实施
YY/T1636—2018
术语和定义
缩略语
人体T2mapping成像方法
dGEMRIC成像方法
附录A（资料性附录）人体膝关节移植软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例.7附录B（资料性附录）动物实验T2maPping及dGEMRIC成像方法建议参考文献
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草YY/T1636—2018
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会(SAC/TC110/SC3）归口。
本标准起草单位：中国人民解放军总医院、中国食品药品检定研究院、关节动力安达（天津）生物科技有限公司。
本标准主要起草人：徐贤、郭全义、安宁豫、徐丽明、邵安良、孙雪莲。I
YY/T1636—2018
最新的软骨移植技术一一基质诱导的自体软骨细胞移植技术（matrix-associatedautologouschon-dracyteimplantation/transplantation，MACI/MACT）可以达到接近于正常透明软骨修复的效果，临床应用前景广阔。但对于其远期疗效缺乏统一、有效的评估方法。历来主要的评估方法有临床症状评分、关节镜检查、常规磁共振（MRI)检查等。临床症状评分虽简单、方便，可操作性强，但易受患者的主观因素影响；关节镜检查一直被认为是诊断关节软骨病变的金标准，但其检查的有创性及只能直视软骨表层改变，也大大限制其广泛应用。磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI)是目前评价关节软骨最敏感的无创性方法，在关节软骨成像中的重要应用价值已经被广泛认识与接受，尤其以横向弛豫时间图（T2maPping）、磁共振软骨延迟增强成像（dGEMRIC)临床应用最为广泛和成熟，主要是从生物学角度评估软骨的修复过程。T2mapping主要反映软骨内胶原的含量、构象及水的含量的变化；dGEMRIC根据软骨内负电荷密度成像间接反映软骨组织中的糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）含量。作为评估关节软骨再生的重要方法，磁共振T2mapping和dGEMRIC技术的成像及测量方法有必要进行标准化。
本标准概述了磁共振扫描仪对人体膝关节软骨磁共振T2mapping和dGEMRIC技术的具体操作、测量及评估方法。
除了提供人体膝关节软骨的磁共振评估方法外，本指南也概述了动物膝关节软骨的磁共振T2mapping和dGEMRIC扫描方法。
本标准中的磁共振T2maPping和dGEMRIC技术同样适用于其他关节软骨，如踝关节、髋关节等，但扫描参数需进行相应修改调试。建议在采用本标准进行再生关节软骨磁共振评估时，采用高场强磁共振扫描仪（1.5T以上）和专业关节线圈。
1范围
组织工程医疗器械产品
再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法YY/T1636—2018
本标准给出了用于再生膝关节软骨评估的磁共振软骨延迟增强成像（delayedgadoliniumenhancedMRIofcartilage，dGEMRIC)技术方法和横向弛豫时间成像（T2mapping）技术方法，能间接地反映软骨内糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG)含量和软骨内水的含量及胶原纤维的排列。本标准适用于再生膝关节软骨的体内无创性评估。2术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。2.1
序列sequence
磁共振扫描射频脉冲的组合。
tnumber of averages
重复次数
单个磁共振信号被采集的次数。2.3
组成图像的最小三维单元。
组成图像的最小二维单元。
分辨率
resolution
最大区分组织对比度的能力。
矩阵matrix
磁共振成像扫描视野中的像素分辨率。2.7
纵向弛豫时间
90°脉冲后，达到原纵向磁化失量63%的时间。2.8
横向弛豫时间
90°脉冲后，原横向磁化失量衰减到37%的时间。1
YY/T1636—2018
T2mapping
显示组织磁共振T2值的图像。
T1mapping
显示组织磁共振T1值的图像。
3缩略语
下列缩略语适用于本文件。
dGEMRIC：磁共振软骨延迟增强成像（delayedgadoliniumenhancedMRIofthecartilage）FCD：固定电荷密度（fixedchargedensity）FOV：扫描视野（fieldof view）GAG：糖胺聚糖（glycosaminoglycan）Gd-DTPA2-：喷酸葡胺（anionicgadopentetatedimeglumine）ICRS：国际软骨修复协会（internationalcartilagerepairsociety）MACI/MACT：基质诱导的自体软骨细胞移植技术（matrix-associatedautologouschondrocyteimplantation/transplantation)MRI：磁共振成像（magneticresonanceimaging）PDWI：质子加权序列（proteindensityweightedimaging）PG：蛋白多糖（proteoglycan）ROI：感兴趣区域（regionofinterest）TR：重复时间（repetitiontime）TE：回波时间（echotime）
3D-VIBE：三维容积内插体部检查（three-dimensionalvolumetricinterpolatedbodyexamination）4原理
dGEMRIC是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。T1造影剂钇喷酸葡胺（GdDTPA2-）在软骨内的渗入主要受软骨内GAG含量的影响。GAG侧链富含负电荷，构成软骨内的FCD，而磁共振造影剂Gd-DTPA2-为带负电荷的对比剂，通常Gd-DTPA2-在软骨内部的分布与FCD呈负相关，即GAG缺失的部分Gd-DTPA2-浓度高，该区T1值明显下降；而GAG正常区的软骨T1值变化不明显。因此，dGEMRIC成像直接反映了软骨组织中的GAG含量。T2值主要反映软骨内胶原的含量、构象及水的含量的变化，在软骨的修复过程中可以监测胶原的重构。软骨内胶原含量、胶原纤维各向异性和水含量是软骨T2值变化的主要决定因素。软骨主要由Ⅱ型胶原（15%~22%）蛋白多糖（4%～7%）和水（60%~85%）组成，蛋白多糖是由蛋白核心和大量负电荷的黏多糖（GAG）复合而成。因此结合dGEMRIC和T2mapping技术能间接反映软骨内蛋白多糖、胶原和水的含量，是活体评估关节再生软骨的无创、有效的手段。利用磁共振成像对人体膝关节再生软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例参见附录A。动物膝关节软骨的磁共振T2mapping和dGEMRIC扫描方法建议参见附录B。2
5人体T2mapping成像方法
5.1扫描方法
YY/T1636—2018
采用高场强磁共振扫描仪和多通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。患者先进行矢状位3D-VIBE（或相应序列），高分辨冠状位、矢状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位再生软骨位置。在患者静卧3omin后进行矢状位T2mapping序列扫描以消除运动对于软骨T2值的影响。5.2
扫描参数
扫描参数示例见表1。
表1磁共振扫描成像参数
成像参数
FOV/mm
矩阵/ms
重复次数
层厚/mm
扫描时间
T2mapping
160×160
384×384
8min42s
3D-VIBE
140×140
381×448
5min27s
横轴位PDWI
140×140
336X448
4min27s
注：根据不同磁共振设备型号可对参数进行调整，以期达到最佳效果。5.3
3测量方法
5.3.1测量区域的选择
冠状位PDWI
140×140
381X448
4min42s
失状位PDWI
140×140
336×448
4min44s
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（regionofinterest，ROI)的选择：结合3D-VIBE(或相应序列）及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨植人区ROI尽量包全修复组织全层：对照区（邻近正常软骨区域）ROI为植人区旁5mm以上，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。5.3.2T2值测量
图像数据经软件生成T2map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘植人区和对照区ROI,并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量植人区和对照区ROI在同一位置，见图1。3
YY/T1636—2018
a）植入软骨测量区
b）对照软骨测量区
注：该图为T2map与解融合图，测量区的伪彩颜色能反映T2值的大小。图1股骨内侧腺移植软骨T2值测量图5.4评价方法
T2mapping成像是生理性定量评估关节软骨组织构成的一个功能指标，T2值空间分布可以揭示水和胶原纤维含量及方尚的改变，便手客观，动态监测再生软骨修复情况。较多研究表明软骨内胶原含量、胶原纤维分布各向异性及水含量是软骨T2值变化的主要决定因素。Nieminen等用分解蛋白多糖的软骨素酶消化软骨，测得软骨T2值并没有明显变化，当用胶原蛋白酶消化软骨后，软骨T2值升高，证实软骨T2值是衡量胶原网状纤维结构完整性的一个重要指标。通过观察测量再生软骨T2值的变化特征，可用于动态检测修复组织的生化属性及成熟过程。国内外多项研究表明，T2值与关节软骨的水含量呈正相关，与胶原网状纤维结构呈负相关。因此，在关节软骨植人术后早期，再生软骨含水量高于正常软骨，胶原网状纤维结构不完整，T2值应高于正常软骨：随着时间推移，再生软骨逐渐成熟，含水量下降，胶原网状纤维结构逐渐完整，T2值应逐渐下降并接近正常软骨。
5.5结果评价
在术后12个月或更长时间，再生软骨T2值与正常对照软骨T2值比值越接近1，表示再生软骨的水含量和胶原排列越接近于正常软骨。注：也可在术后1年内的不同时间点，给出T2值变化趋势图。6dGEMRIC成像方法
6.1扫描方法
采用高场强磁共振扫描仪和多通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。惠者先进行失状位3D-VIBE，高分辨冠状位，失状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位移植软骨位置。此后进行失状位注射对比剂前、后T1mapping序列扫描。注射对比剂前的T1mapping扫描后，静脉注射0.2mmol/kg的Gd-DTPA-，勾速走动1omin，于注射后120min再行T1mapping扫描。打药前，后T1mapping扫描参数相同，尽量保持两次扫描的位置一致。T1mapping成像可采用FSE-IR序列或3D-VIBE序列，为了提高信噪比，缩短扫描时间，人体dGEMRIC成像推荐采用3D-VIBE序列4
6.2扫描参数
扫描参数示例见表2。
成像参数
FOV/mm
矩阵/ms
重复次数
层厚/mm
扫描时间
T1mapping
160X160
384×384
5min37s
2磁共振扫描成像参数
3D-VIBE
140X140
381×448www.bzxz.net
5min275
横轴位PDWI
140X140
336X448
4min27s
注：根据不同磁共振设备型号可对参数进行调整，以期达到最佳效果。6.3测量方法
6.3.1测量区域的选择
YY/T1636—2018
冠状位PDWI
140×140
381X448
4min42s
矢状位PDWI
140×140
336X448
4min44s
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（ROI）的选择：结合3D-VIBE及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨移植区ROI尽量包全修复组织全层：对照区（邻近正常软骨区域）ROI为移植区旁5mm，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。
6.3.2T1值测量
造影剂注射前、后T1值的测量方法相同。图像数据经软件生成T1map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘植入区和对照区ROI，并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量植人区和正常区ROI在同一位置，见图2。a）移植软骨测量区
b)对照软骨测量区
注：该图为T1map与解剖融合图，测量区的伪彩颜色能反映T1值的大小。图2股骨内侧移植软骨T1值测量图5
YY/T1636—2018
6.4指标计算
本文件推荐采用△R1值评估软骨内GAG含量（Watanabe等采用），计算方法见式（1）。ARl=1/Tipost-1/Tlpre
式中：
弛豫率：
注射对比剂2h后测量区域的T1值，单位为毫秒（ms)；Tlpost
T1pre注射对比剂前测量区域的T1值，单位为毫秒(ms）。5评价方法
（1）
dGEMRIC技术是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。GAG分子中带负电荷的羟基和硫酸根构成软骨的FCD,Gd-DTPA2-也带负电荷，其在软骨内部的分布与FCD呈负相关，即高浓度的Gd-DTPA-分布于关节软骨中蛋白多糖缺失的部分，从而使该区T1值减低。因此，dGEMRIC成像间接反映了软骨组织中的GAG含量。Bashir等用dGEMRIC技术监测胰蛋白酶处理后的离体牛髋软骨，发现所测得的T1值与GAG丢失量存在明显相关性。此外，Bashir等将离体人膝关节浸泡在Gd-DTPA-溶液中至少90min，测得的T1值与组织学分析得到的GAG含量也呈相关关系。Watanabe等采用dGEMRIC技术评估ACI术后移植软骨内的GAG含量时发现，△R1与GAG存在明显负相关。因此，本标准采用△R1值作为间接评估软骨内GAG含量的量化指标。国内外多项研究发现，在软骨植人术后早期，再生软骨内的GAG含量低于正常软骨，因此植人软骨的△R1值应高于正常软骨；随着时间推移，再生软骨逐渐成熟，GAG含量逐渐升高，AR1值应逐渐下降并接近正常软骨。
6.6结果评价
在术后12个月或更长时间，再生软骨△R1值与正常对照软骨△R1值比值越接近1，表示再生软骨GAG含量越接近于正常软骨。
注：也可在术后1年内的不同时间点，给出△R1值变化趋势图。6
受试对象
附录A
（资料性附录）
YY/T1636—2018
人体膝关节移植软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例本研究纳人9例MACI患者（女5例，男4例），共13个膝关节16处软骨缺损（股骨内侧4处，股骨滑车5处，眸骨7处）。软骨缺损平均面积（1.09士0.27）cm2/处（0.8cm2~5.0cm2，n=16），按照国际软骨修复协会（InternationalCartilageRepairSociety，ICRS）标准，缺损程度均为Ⅲ～IV度。检查前所有受试者均签署知情同意书。
A.2磁共振成像评估植入再生软骨年龄
受试患者数据
BMI/(kg/m2)
缺损面积/cm2
软骨移植部位
左股骨内侧鯉
右股骨内侧踝
右髋骨
右髋骨
右股骨滑车
右髋骨
右股骨滑车
左髋骨
左股骨滑车
右股骨滑车
左髋骨
右髋骨
右股骨内侧踝
左髋骨
右股骨内侧踝
左股骨滑车
对9例MACI术后患者的16处移植软骨分别在术后1个月，3个月、6个月、12个月进行T2maPping成像及dGEMRIC成像。比较术后各个时间点移植区与正常区的T2值与△R1值差别；纵向评估移植区T2值和AR1值的变化。
A.2.1磁共振扫描
采用3.0T高场强磁共振扫描仪（skyra，siemens）和15通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位7
YY/T1636—2018
模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。患者先进行矢状位3DVIBE，高分辨冠状位、矢状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位移植软骨位置。此后进行矢状位T2mapping成像和打药前、后T1mapping序列扫描。于打药前的T1mapping扫描后，静脉注射o.2mmol/kg的Gd-DT-PA2-，勾速走动10min，于注射后120min再行T1mapping扫描。打药前、后T1mapping扫描参数相同，尽量保持两次扫描的位置一致。A.2.2测量方法
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（ROI）的选择，结合3D-VIBE及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨移植区ROI尽量包全修复组织全层：对照区ROI为移植区旁5mm，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。图像数据经软件生成T2map和T1map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘移植区和对照区ROI，并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量移植区和正常区ROI在同一位置。A.2.3指标计算
见式1。
A.3结果
A.3.1T2mapping结果
纵向对比研究发现，正常区T2值在术后各随访时间点（1个月，3个月，6个月，12个月）之间均无统计学差异（P=0.25）。移植区T2值在术后1个月，3个月、6个月，12个月呈逐渐下降趋势，且差异具有统计学意义（P之0.01）。两两比较发现，移植区T2值在术后1个月和3个月之间，3个月与6个月之间，及6个月与12个月之间差异均有统计学意义[图A.1a)]。横向比较发现，MACI术后1个月，3个月，6个月移植区T2均大于正常区，且移植区与正常区的T2值差异有统计学意义（P>0.01），而术后12个月移植区和正常区无统计学差异（P=0.51）。此外，移植区和正常区T2值的差异随着术后随访时间的延长逐渐缩小[图A.1b)]。120
1个月
3个月
6个月
12个月
1个月
一接副飘餐
12个月
3个月
6个月
移植区和正常区MACI术后1个月，3个月，6个月、12个月的T2值图A.1
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中华人民共和国医药行业标准
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组织工程医疗器械产品
再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法Tissue engineering medical device products-In vivo evaluation of knee cartilage implanted tissue using MRI technique2018-12-20发布
国家药品监督管理局
2020-01-01实施
YY/T1636—2018
术语和定义
缩略语
人体T2mapping成像方法
dGEMRIC成像方法
附录A（资料性附录）人体膝关节移植软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例.7附录B（资料性附录）动物实验T2maPping及dGEMRIC成像方法建议参考文献
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草YY/T1636—2018
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会(SAC/TC110/SC3）归口。
本标准起草单位：中国人民解放军总医院、中国食品药品检定研究院、关节动力安达（天津）生物科技有限公司。
本标准主要起草人：徐贤、郭全义、安宁豫、徐丽明、邵安良、孙雪莲。I
YY/T1636—2018
最新的软骨移植技术一一基质诱导的自体软骨细胞移植技术（matrix-associatedautologouschon-dracyteimplantation/transplantation，MACI/MACT）可以达到接近于正常透明软骨修复的效果，临床应用前景广阔。但对于其远期疗效缺乏统一、有效的评估方法。历来主要的评估方法有临床症状评分、关节镜检查、常规磁共振（MRI)检查等。临床症状评分虽简单、方便，可操作性强，但易受患者的主观因素影响；关节镜检查一直被认为是诊断关节软骨病变的金标准，但其检查的有创性及只能直视软骨表层改变，也大大限制其广泛应用。磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI)是目前评价关节软骨最敏感的无创性方法，在关节软骨成像中的重要应用价值已经被广泛认识与接受，尤其以横向弛豫时间图（T2maPping）、磁共振软骨延迟增强成像（dGEMRIC)临床应用最为广泛和成熟，主要是从生物学角度评估软骨的修复过程。T2mapping主要反映软骨内胶原的含量、构象及水的含量的变化；dGEMRIC根据软骨内负电荷密度成像间接反映软骨组织中的糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）含量。作为评估关节软骨再生的重要方法，磁共振T2mapping和dGEMRIC技术的成像及测量方法有必要进行标准化。
本标准概述了磁共振扫描仪对人体膝关节软骨磁共振T2mapping和dGEMRIC技术的具体操作、测量及评估方法。
除了提供人体膝关节软骨的磁共振评估方法外，本指南也概述了动物膝关节软骨的磁共振T2mapping和dGEMRIC扫描方法。
本标准中的磁共振T2maPping和dGEMRIC技术同样适用于其他关节软骨，如踝关节、髋关节等，但扫描参数需进行相应修改调试。建议在采用本标准进行再生关节软骨磁共振评估时，采用高场强磁共振扫描仪（1.5T以上）和专业关节线圈。
1范围
组织工程医疗器械产品
再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法YY/T1636—2018
本标准给出了用于再生膝关节软骨评估的磁共振软骨延迟增强成像（delayedgadoliniumenhancedMRIofcartilage，dGEMRIC)技术方法和横向弛豫时间成像（T2mapping）技术方法，能间接地反映软骨内糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG)含量和软骨内水的含量及胶原纤维的排列。本标准适用于再生膝关节软骨的体内无创性评估。2术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。2.1
序列sequence
磁共振扫描射频脉冲的组合。
tnumber of averages
重复次数
单个磁共振信号被采集的次数。2.3
组成图像的最小三维单元。
组成图像的最小二维单元。
分辨率
resolution
最大区分组织对比度的能力。
矩阵matrix
磁共振成像扫描视野中的像素分辨率。2.7
纵向弛豫时间
90°脉冲后，达到原纵向磁化失量63%的时间。2.8
横向弛豫时间
90°脉冲后，原横向磁化失量衰减到37%的时间。1
YY/T1636—2018
T2mapping
显示组织磁共振T2值的图像。
T1mapping
显示组织磁共振T1值的图像。
3缩略语
下列缩略语适用于本文件。
dGEMRIC：磁共振软骨延迟增强成像（delayedgadoliniumenhancedMRIofthecartilage）FCD：固定电荷密度（fixedchargedensity）FOV：扫描视野（fieldof view）GAG：糖胺聚糖（glycosaminoglycan）Gd-DTPA2-：喷酸葡胺（anionicgadopentetatedimeglumine）ICRS：国际软骨修复协会（internationalcartilagerepairsociety）MACI/MACT：基质诱导的自体软骨细胞移植技术（matrix-associatedautologouschondrocyteimplantation/transplantation)MRI：磁共振成像（magneticresonanceimaging）PDWI：质子加权序列（proteindensityweightedimaging）PG：蛋白多糖（proteoglycan）ROI：感兴趣区域（regionofinterest）TR：重复时间（repetitiontime）TE：回波时间（echotime）
3D-VIBE：三维容积内插体部检查（three-dimensionalvolumetricinterpolatedbodyexamination）4原理
dGEMRIC是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。T1造影剂钇喷酸葡胺（GdDTPA2-）在软骨内的渗入主要受软骨内GAG含量的影响。GAG侧链富含负电荷，构成软骨内的FCD，而磁共振造影剂Gd-DTPA2-为带负电荷的对比剂，通常Gd-DTPA2-在软骨内部的分布与FCD呈负相关，即GAG缺失的部分Gd-DTPA2-浓度高，该区T1值明显下降；而GAG正常区的软骨T1值变化不明显。因此，dGEMRIC成像直接反映了软骨组织中的GAG含量。T2值主要反映软骨内胶原的含量、构象及水的含量的变化，在软骨的修复过程中可以监测胶原的重构。软骨内胶原含量、胶原纤维各向异性和水含量是软骨T2值变化的主要决定因素。软骨主要由Ⅱ型胶原（15%~22%）蛋白多糖（4%～7%）和水（60%~85%）组成，蛋白多糖是由蛋白核心和大量负电荷的黏多糖（GAG）复合而成。因此结合dGEMRIC和T2mapping技术能间接反映软骨内蛋白多糖、胶原和水的含量，是活体评估关节再生软骨的无创、有效的手段。利用磁共振成像对人体膝关节再生软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例参见附录A。动物膝关节软骨的磁共振T2mapping和dGEMRIC扫描方法建议参见附录B。2
5人体T2mapping成像方法
5.1扫描方法
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采用高场强磁共振扫描仪和多通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。患者先进行矢状位3D-VIBE（或相应序列），高分辨冠状位、矢状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位再生软骨位置。在患者静卧3omin后进行矢状位T2mapping序列扫描以消除运动对于软骨T2值的影响。5.2
扫描参数
扫描参数示例见表1。
表1磁共振扫描成像参数
成像参数
FOV/mm
矩阵/ms
重复次数
层厚/mm
扫描时间
T2mapping
160×160
384×384
8min42s
3D-VIBE
140×140
381×448
5min27s
横轴位PDWI
140×140
336X448
4min27s
注：根据不同磁共振设备型号可对参数进行调整，以期达到最佳效果。5.3
3测量方法
5.3.1测量区域的选择
冠状位PDWI
140×140
381X448
4min42s
失状位PDWI
140×140
336×448
4min44s
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（regionofinterest，ROI)的选择：结合3D-VIBE(或相应序列）及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨植人区ROI尽量包全修复组织全层：对照区（邻近正常软骨区域）ROI为植人区旁5mm以上，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。5.3.2T2值测量
图像数据经软件生成T2map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘植人区和对照区ROI,并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量植人区和对照区ROI在同一位置，见图1。3
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a）植入软骨测量区
b）对照软骨测量区
注：该图为T2map与解融合图，测量区的伪彩颜色能反映T2值的大小。图1股骨内侧腺移植软骨T2值测量图5.4评价方法
T2mapping成像是生理性定量评估关节软骨组织构成的一个功能指标，T2值空间分布可以揭示水和胶原纤维含量及方尚的改变，便手客观，动态监测再生软骨修复情况。较多研究表明软骨内胶原含量、胶原纤维分布各向异性及水含量是软骨T2值变化的主要决定因素。Nieminen等用分解蛋白多糖的软骨素酶消化软骨，测得软骨T2值并没有明显变化，当用胶原蛋白酶消化软骨后，软骨T2值升高，证实软骨T2值是衡量胶原网状纤维结构完整性的一个重要指标。通过观察测量再生软骨T2值的变化特征，可用于动态检测修复组织的生化属性及成熟过程。国内外多项研究表明，T2值与关节软骨的水含量呈正相关，与胶原网状纤维结构呈负相关。因此，在关节软骨植人术后早期，再生软骨含水量高于正常软骨，胶原网状纤维结构不完整，T2值应高于正常软骨：随着时间推移，再生软骨逐渐成熟，含水量下降，胶原网状纤维结构逐渐完整，T2值应逐渐下降并接近正常软骨。
5.5结果评价
在术后12个月或更长时间，再生软骨T2值与正常对照软骨T2值比值越接近1，表示再生软骨的水含量和胶原排列越接近于正常软骨。注：也可在术后1年内的不同时间点，给出T2值变化趋势图。6dGEMRIC成像方法
6.1扫描方法
采用高场强磁共振扫描仪和多通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。惠者先进行失状位3D-VIBE，高分辨冠状位，失状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位移植软骨位置。此后进行失状位注射对比剂前、后T1mapping序列扫描。注射对比剂前的T1mapping扫描后，静脉注射0.2mmol/kg的Gd-DTPA-，勾速走动1omin，于注射后120min再行T1mapping扫描。打药前，后T1mapping扫描参数相同，尽量保持两次扫描的位置一致。T1mapping成像可采用FSE-IR序列或3D-VIBE序列，为了提高信噪比，缩短扫描时间，人体dGEMRIC成像推荐采用3D-VIBE序列4
6.2扫描参数
扫描参数示例见表2。
成像参数
FOV/mm
矩阵/ms
重复次数
层厚/mm
扫描时间
T1mapping
160X160
384×384
5min37s
2磁共振扫描成像参数
3D-VIBE
140X140
381×448www.bzxz.net
5min275
横轴位PDWI
140X140
336X448
4min27s
注：根据不同磁共振设备型号可对参数进行调整，以期达到最佳效果。6.3测量方法
6.3.1测量区域的选择
YY/T1636—2018
冠状位PDWI
140×140
381X448
4min42s
矢状位PDWI
140×140
336X448
4min44s
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（ROI）的选择：结合3D-VIBE及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨移植区ROI尽量包全修复组织全层：对照区（邻近正常软骨区域）ROI为移植区旁5mm，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。
6.3.2T1值测量
造影剂注射前、后T1值的测量方法相同。图像数据经软件生成T1map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘植入区和对照区ROI，并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量植人区和正常区ROI在同一位置，见图2。a）移植软骨测量区
b)对照软骨测量区
注：该图为T1map与解剖融合图，测量区的伪彩颜色能反映T1值的大小。图2股骨内侧移植软骨T1值测量图5
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6.4指标计算
本文件推荐采用△R1值评估软骨内GAG含量（Watanabe等采用），计算方法见式（1）。ARl=1/Tipost-1/Tlpre
式中：
弛豫率：
注射对比剂2h后测量区域的T1值，单位为毫秒（ms)；Tlpost
T1pre注射对比剂前测量区域的T1值，单位为毫秒(ms）。5评价方法
（1）
dGEMRIC技术是根据FCD在软骨组织中电离子分布的理论进行成像。GAG分子中带负电荷的羟基和硫酸根构成软骨的FCD,Gd-DTPA2-也带负电荷，其在软骨内部的分布与FCD呈负相关，即高浓度的Gd-DTPA-分布于关节软骨中蛋白多糖缺失的部分，从而使该区T1值减低。因此，dGEMRIC成像间接反映了软骨组织中的GAG含量。Bashir等用dGEMRIC技术监测胰蛋白酶处理后的离体牛髋软骨，发现所测得的T1值与GAG丢失量存在明显相关性。此外，Bashir等将离体人膝关节浸泡在Gd-DTPA-溶液中至少90min，测得的T1值与组织学分析得到的GAG含量也呈相关关系。Watanabe等采用dGEMRIC技术评估ACI术后移植软骨内的GAG含量时发现，△R1与GAG存在明显负相关。因此，本标准采用△R1值作为间接评估软骨内GAG含量的量化指标。国内外多项研究发现，在软骨植人术后早期，再生软骨内的GAG含量低于正常软骨，因此植人软骨的△R1值应高于正常软骨；随着时间推移，再生软骨逐渐成熟，GAG含量逐渐升高，AR1值应逐渐下降并接近正常软骨。
6.6结果评价
在术后12个月或更长时间，再生软骨△R1值与正常对照软骨△R1值比值越接近1，表示再生软骨GAG含量越接近于正常软骨。
注：也可在术后1年内的不同时间点，给出△R1值变化趋势图。6
受试对象
附录A
（资料性附录）
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人体膝关节移植软骨的T2mapping及dGEMRIC纵向观察研究案例本研究纳人9例MACI患者（女5例，男4例），共13个膝关节16处软骨缺损（股骨内侧4处，股骨滑车5处，眸骨7处）。软骨缺损平均面积（1.09士0.27）cm2/处（0.8cm2~5.0cm2，n=16），按照国际软骨修复协会（InternationalCartilageRepairSociety，ICRS）标准，缺损程度均为Ⅲ～IV度。检查前所有受试者均签署知情同意书。
A.2磁共振成像评估植入再生软骨年龄
受试患者数据
BMI/(kg/m2)
缺损面积/cm2
软骨移植部位
左股骨内侧鯉
右股骨内侧踝
右髋骨
右髋骨
右股骨滑车
右髋骨
右股骨滑车
左髋骨
左股骨滑车
右股骨滑车
左髋骨
右髋骨
右股骨内侧踝
左髋骨
右股骨内侧踝
左股骨滑车
对9例MACI术后患者的16处移植软骨分别在术后1个月，3个月、6个月、12个月进行T2maPping成像及dGEMRIC成像。比较术后各个时间点移植区与正常区的T2值与△R1值差别；纵向评估移植区T2值和AR1值的变化。
A.2.1磁共振扫描
采用3.0T高场强磁共振扫描仪（skyra，siemens）和15通道膝关节表面线圈。采用脚先进、仰卧位7
YY/T1636—2018
模式，扫描时尽量保持膝关节位于线圈中央。患者先进行矢状位3DVIBE，高分辨冠状位、矢状位和横轴位脂肪抑制PDWI扫描，上述序列用于定位移植软骨位置。此后进行矢状位T2mapping成像和打药前、后T1mapping序列扫描。于打药前的T1mapping扫描后，静脉注射o.2mmol/kg的Gd-DT-PA2-，勾速走动10min，于注射后120min再行T1mapping扫描。打药前、后T1mapping扫描参数相同，尽量保持两次扫描的位置一致。A.2.2测量方法
所有图像数据传输至磁共振影像后处理工作站，完成数据测量及记录。感兴趣区（ROI）的选择，结合3D-VIBE及高分辨脂肪抑制PDWI图像，软骨移植区ROI尽量包全修复组织全层：对照区ROI为移植区旁5mm，且高分辨脂肪抑制PDWI图像上显示表面完整、内部无信号异常的软骨。图像数据经软件生成T2map和T1map伪彩图，对照高分辨脂肪抑制PDWI图像，同步描绘移植区和对照区ROI，并且重复测量3次取平均值。尽量保持各次测量移植区和正常区ROI在同一位置。A.2.3指标计算
见式1。
A.3结果
A.3.1T2mapping结果
纵向对比研究发现，正常区T2值在术后各随访时间点（1个月，3个月，6个月，12个月）之间均无统计学差异（P=0.25）。移植区T2值在术后1个月，3个月、6个月，12个月呈逐渐下降趋势，且差异具有统计学意义（P之0.01）。两两比较发现，移植区T2值在术后1个月和3个月之间，3个月与6个月之间，及6个月与12个月之间差异均有统计学意义[图A.1a)]。横向比较发现，MACI术后1个月，3个月，6个月移植区T2均大于正常区，且移植区与正常区的T2值差异有统计学意义（P>0.01），而术后12个月移植区和正常区无统计学差异（P=0.51）。此外，移植区和正常区T2值的差异随着术后随访时间的延长逐渐缩小[图A.1b)]。120
1个月
3个月
6个月
12个月
1个月
一接副飘餐
12个月
3个月
6个月
移植区和正常区MACI术后1个月，3个月，6个月、12个月的T2值图A.1
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