YY/T 1607-2018
基本信息
标准号： YY/T 1607-2018
中文名称：医疗器械辐射灭菌剂量设定的方法
标准类别：医药行业标准(YY)
标准状态：现行
出版语种：简体中文
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标准分类号
关联标准
出版信息
相关单位信息
标准简介
YY/T 1607-2018.Radiation sterilization of medical device- Method of dose setting.
3.22
验证剂量verification dose在建立灭菌剂量中.能够达到预定SAL≥10~2的吸收剂量。
4改进的方法2的应用
选择GB18280.2-2015中介绍的方法2A和方法2B的增量剂量系列实验的初衷是通过试验为确定产品生物负载的辐射抗力提供足够信息。对于有稳定的生物负载或低辐射抗力的产品,可不进行全系列的增量剂量实验。
注:方法2提出者在(第二届关于医疗产品灭菌消毒国际基尔默纪念会议汇编)上发表的文章中认可了这一观点(Davis et al, 1981)。
YY/T 1607中描述的改进的方法2A和改进的方法2B仅指出完成步骤1所需的增量剂量系列的数量。正如在GB18280.2-2015中8.2.3.1.3所注释的,从样品的增量剂量系列所获得的信息包括:
a)A和FFP(首个阳性分数剂量);
b) D°;
c) CD"所对应的批次(简称CD"批)。
在这些参数中,减少增量剂量系列的数量.唯--可能受到影响的参数是D°。D'(kGy)值首先通过每个产品批所确定的d" (kGy)而建立。正如在GB 18280.2- -2015 中所描述,在确定d" (kGy)时，要求在选定的d"(kGy)之后的增量剂量的无菌试验中没有阳性或不多于1个阳性。如减少增量剂量系列的数量导致低估D"(kGy),在验证剂量实验阶段可能会增加阳性数.从而导致增加DS(kGy),因此,无菌保证不会受到不利影响。
对于生物负载或辐射抗力始终较低的产品,在增量剂量系列中，所有剂量组的20个样品的无菌试验结果的阳性数均可能为零。在这种情况下,3批中每批前3个增量剂量系列就可以满足确定该批的d"(kGy)的要求。虽然两个增量剂量足够进行所要求的计算,但是3个增量剂量实验是采用本标准建立灭菌剂量满足预期无菌保证水平的最少可接受数量。
5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法2改进的方法2与方法2相同,通过辐射实验能获得产品上微生物辐射抗力的信息。更多信息见GB 18280.2- 2015。
以下条款描述了改进的方法2A和改进的方法2B的程序。除了在增量剂量实验所要求的剂量系列的数量不同之外.其余程序和GB 18280.2- 2015 中方法2A和方法2B相同。在本标准中对于A值、DS和灭菌剂量的计算不同于方法2A及方法2B。因此.要正确地使用计
3.22
验证剂量verification dose在建立灭菌剂量中.能够达到预定SAL≥10~2的吸收剂量。
4改进的方法2的应用
选择GB18280.2-2015中介绍的方法2A和方法2B的增量剂量系列实验的初衷是通过试验为确定产品生物负载的辐射抗力提供足够信息。对于有稳定的生物负载或低辐射抗力的产品,可不进行全系列的增量剂量实验。
注:方法2提出者在(第二届关于医疗产品灭菌消毒国际基尔默纪念会议汇编)上发表的文章中认可了这一观点(Davis et al, 1981)。
YY/T 1607中描述的改进的方法2A和改进的方法2B仅指出完成步骤1所需的增量剂量系列的数量。正如在GB18280.2-2015中8.2.3.1.3所注释的,从样品的增量剂量系列所获得的信息包括:
a)A和FFP(首个阳性分数剂量);
b) D°;
c) CD"所对应的批次(简称CD"批)。
在这些参数中,减少增量剂量系列的数量.唯--可能受到影响的参数是D°。D'(kGy)值首先通过每个产品批所确定的d" (kGy)而建立。正如在GB 18280.2- -2015 中所描述,在确定d" (kGy)时，要求在选定的d"(kGy)之后的增量剂量的无菌试验中没有阳性或不多于1个阳性。如减少增量剂量系列的数量导致低估D"(kGy),在验证剂量实验阶段可能会增加阳性数.从而导致增加DS(kGy),因此,无菌保证不会受到不利影响。
对于生物负载或辐射抗力始终较低的产品,在增量剂量系列中，所有剂量组的20个样品的无菌试验结果的阳性数均可能为零。在这种情况下,3批中每批前3个增量剂量系列就可以满足确定该批的d"(kGy)的要求。虽然两个增量剂量足够进行所要求的计算,但是3个增量剂量实验是采用本标准建立灭菌剂量满足预期无菌保证水平的最少可接受数量。
5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法2改进的方法2与方法2相同,通过辐射实验能获得产品上微生物辐射抗力的信息。更多信息见GB 18280.2- 2015。
以下条款描述了改进的方法2A和改进的方法2B的程序。除了在增量剂量实验所要求的剂量系列的数量不同之外.其余程序和GB 18280.2- 2015 中方法2A和方法2B相同。在本标准中对于A值、DS和灭菌剂量的计算不同于方法2A及方法2B。因此.要正确地使用计
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标准内容
ICS11.080.01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1607—2018
医疗器械辐射灭菌
剂量设定的方法
Radiation sterilization of medical device-Method of dose setting2018-06-26发布
国家药品监督管理局
2019-07-01实施Www.bzxZ.net
规范性引用文件
缩略语、术语和定义·
4改进的方法2的应用
5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法26改进的方法2A的步骤
7改进的方法2B的步骤
8灭菌剂量审核
附录A（资料性附录）
参考文献
YY/T1607—2018
本标准按照GB/T1.12009给出的规则起草。YY/T1607—2018
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本标准起草单位：上海金鹏源辐照技术有限公司、上海辐新辐照技术有限公司、广东省医疗器械质量监督检验所。
本标准主要起草人：陈强、黄德球、刘智伟、章定严、黄鸿新、刘江平、徐海英、李伟明、方娟玲、高扬1范围
医疗器械辐射灭菌
剂量设定的方法
YY/T1607—2018
本标准规定了GB18280.2一2015中方法2A和2B的一种改进方法，能够减少确定最小剂量的增量剂量的组数，该最小剂量可以达到预期无菌保证水平。本标准适用于生物负载低或处于低辐射抗力，且证明与历史水平一致时的产品。不适用于生物负载未被评估的产品。
规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB18280.2—2015医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量（ISO11137-2：2006，IDT
GB/T18280.3—2015
5医疗保健产品灭菌辐射第3部分：剂量测量指南（ISO11137-3：2006：IDT)
3缩略语、术语和定义
下列缩略语、术语和定义适用于本文件。3.1
调整中值ffp向下到FFP的剂量。3.2
在方法2的验证剂量实验中，从100个产品单元的无菌试验中获得的阳性数3.3
从给定的生产批中抽取产品单元，做增量剂量实验，从实验得到的剂量。3.4
对供试产品达到10-2SAL的最初估计剂量。注：一般这个值是给定产品的3个d值的中值3.5
供试产品试验达到10-?SAL最终估计剂量，这个剂量用于计算灭菌剂量。1
YY/T1607—2018
方法2的验证剂量实验中得到的剂量。3.7
经过DD*辐射后，产品中存在的微生物的估计D1o值。3.8
D值Dvalue
D值Dovalue
在规定的条件下，杀灭90%的数量的微生物所需要的剂量或时间。3.9
首个阳性分数的剂量firstfractionpositivedose；ffp用增量剂量系列辐射从给定的产品批中抽出的产品单元，经过辐射后20个产品单元中至少有一个无菌试验为阴性的最低剂量。
首个阳性分数剂量firstfractionpositivedose；FFP使20个无菌试验中19个为阳性的剂量，通过从3个ffp的中值减去A计算得到。3.11
fist no positive dose;FNP
首个无阳性剂量
10-2SAL的估计剂量，用于计算DS。3.12
批batch
在确定制造周期中生产的，预期或假设具有相同特征和质量的一定产品的数量。3.13
生物负载
bioburden
一件产品和/或无菌屏障系统上和/或中活微生物的总数。3.14
假阳性falsepositive
试验结果的混浊被解释为产品或产品份额有微生物生长：而微生物生长是由于外来微生物的污染所致或混浊是由于产品或产品份额和试验用培养基互相影响的结果。3.15
fraction positive
阳性分数
以无菌试验的阳性数作分子，以试验数作分母的商。3.16
增量剂量
incremental dose
一系列用于辐射数个产品或其份额的剂量，在剂量设定方法中，用于获得或证实灭菌剂量。3.17
E negative test of sterility无菌试验阴性
在无菌试验中，产品或产品份额经培养后不能检查到微生物的生长3.18
positive test of sterility
无菌试验阳性
在无菌试验中，产品或产品份额经培养后能检查到微生物的生长。2
样品份额sampleitemportion;SIP对被检测的单元医疗保健产品所规定的份额无菌保证水平sterilityassurancelevel;SAL灭菌后单元产品上存在单个活微生物的概率注：SAL表示一个量值，一般是10-或10-3，尽管10-较10-3小，但提供的保障大于10-33.21
灭菌剂量审核sterilizationdose audit证实已建立的灭菌剂量的适合性的活动。3.22
verification dose
验证剂量
在建立灭菌剂量中，能够达到预定SAL≥10-\的吸收剂量。4改进的方法2的应用
YY/T1607—2018
选择GB18280.22015中介绍的方法2A和方法2B的增量剂量系列实验的初衰是通过试验为确定产品生物负载的辐射抗力提供足够信息。对于有稳定的生物负载或低辐射抗力的产品，可不进行全系列的增量剂量实验。
注：方法2提出者在《第二届关于医疗产品灭菌消毒国际基尔默纪念会议汇编》上发表的文章中认可了这一观点(Davis et al.,1981)。
本标准中描述的改进的方法2A和改进的方法2B仅指出完成步骤1所需的增量剂量系列的数量。正如在GB18280.2一2015中8.2.3.1.3所注释的，从样品的增量剂量系列所获得的信息包括：a）A和FFP（首个阳性分数剂量）；b)D;
c）CD*所对应的批次（简称CD”批）。在这些参数中，减少增量剂量系列的数量，唯一可能受到影响的参数是D*。D*（kGy）值首先通过每个产品批所确定的d*（kGy）而建立。正如在GB18280.2一2015中所描述，在确定d*（kGy）时，要求在选定的d“（kGy)之后的增量剂量的无菌试验中没有阳性或不多于1个阳性。如减少增量剂量系列的数量导致低估D*（kGy），在验证剂量实验阶段可能会增加阳性数，从而导致增加DS（kGy），因此，无菌保证不会受到不利影响对于生物负载或辐射抗力始终较低的产品，在增量剂量系列中，所有剂量组的20个样品的无菌试验结果的阳性数均可能为零。在这种情况下，3批中每批前3个增量剂量系列就可以满足确定该批的d*（kGy)的要求。虽然两个增量剂量足够进行所要求的计算，但是3个增量剂量实验是采用本标准建立灭菌剂量满足预期无菌保证水平的最少可接受数量。5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法2改进的方法2与方法2相同，通过辐射实验能获得产品上微生物辐射抗力的信息。更多信息见GB18280.2—2015。
以下条款描述了改进的方法2A和改进的方法2B的程序。除了在增量剂量实验所要求的剂量系列的数量不同之外，其余程序和GB18280.2一2015中方法2A和方法2B相同。在本标准中对于A值、DS和灭菌剂量的计算不同于方法2A及方法2B。因此，要正确地使用计3
YY/T1607—2018
算公式。
用于剂量计算的数值修约会使最终数值有偏差。因此，在剂量计算中应减少数值修药。要求的计算一且完成，灭菌剂量可以修约至小数点后一位，注1：在之后的程序和实例中，当从产品的单一批次中获得的结果时，采用小写字母，当从产品的3个批次中获得的结果时，采用大写字母。
注2：改进的方法2B要求使用整个产品单元（SIP=1.0），然而对于改进的方法2A可以用整个产品单元或产品份额(SIP<1.0)
6改进的方法2A的步骤
6.1总则
在应用改进的方法2A时，遵循如下5个步骤注：具体实例参见附录A中A.2和A.4。步骤1:选择SAL和取样
6.2.1记录产品预期用途的SAL
6.2.2按照GB18280.2一2015中5.1、5.2和5.3，从3个独立生产批次的每一批次中选择以下样品：a）至少3个增量剂量系列，每个剂量20个产品单元；b）100个产品单元用于验证剂量实验；可能还需要以下额外产品单元：c）需要20个产品单元用于验证SIP<1的充分性（见GB18280.2—2015中5.2.5）；d）3个独立生产批中每批选择20个产品单元用于各自额外的增量剂量实验。6.3步骤2：实施增量剂量实验
6.3.1总则
6.3.1.1对3批产品的每一批，用增量剂量系列中的每一个剂量辐照20个产品单元，增量剂量系列至少有3个剂量，从2kGy开始，以2kGy的标称增量增加（例如，2kGy、4kGy和6kGy）。确定辐照吸收的剂量（见GB/T18280.3—2015中第7章）。对于每一个辐照吸收的剂量，其最高剂量可以超过标称增量剂量，但不能超过标称增量剂量十1.0kGy或标称增量剂量×（1十10%）两个值中的较大值。如超过这个允差范围，以给定增量剂量重新辐照另外20个产品单元。
对于每一个辐照吸收的剂量，其最高剂量和最低剂量的算术平均值可以比标称增量剂量小，但不能小于标称增量剂量一1.0kGy或标称增量剂量×（1一10%）两个值中的较小值。如超过这个允差范围，以给定增量剂量重新辐照另外20个产品单元。6.3.1.2对辐照过的每一个产品单元做无菌试验（见GB18280.2一2015中5.4.1），记录每组增量剂量无菌试验阳性数。
6.3.1.3从该试验结果中获取下列数据a）A和FFP（见GB18280.22015中8.2.3.2)；b）D*（见GB18280.2—2015中8.2.3.3)；c）CD*批（见GB18280.2—2015中8.2.3.4）。6.3.2A和FFP
从3个批次每批增量剂量系列确定20个样品中至少1个阴性的最低剂量。指定这个剂量为YY/T1607—2018
某批产品的ffp并找出3个ffp的中值。如果2批或者3批产品有同样的ffp，选择阳性数较高或最高的批的剂量为中值ffp。
6.3.2.2用中值ffp的无菌试验阳性数，查表1，记录A值。表1在中值ffp时不同无菌试验阳性数对应的A值（改进的方法2A）中值fp无菌试验的阳性数
注：对于1～19个阳性数，A值通过下式计算：A=(2 kGy)
中值fp无菌试验的阳性数
[(g(ln20) -1[n]
[(g(m20 -1 [n%]
此时n是指无菌试验阴性数（见Davisetal，1981）由式(1)计算出FFP：
FFP=中值ffp一A
对于3个批次中的每一批，用以下任意方法确定d*6.3.3.1
找出所有无菌试验均阴性的两个连续剂量中较低的剂量，在随后的增量剂量实验系列中阳性数不得多于1或者
在20个无菌试验中找出仅有1个阳性的剂量，在该剂量前有且仅有1个增量剂量的无菌试验b）
全为阴性，紧随其后全为阴性。6.3.3.2
如果三批中的任何一批不满足6.3.3.1的a)或b），增量剂量系列中一个或多个额外较高剂量，甚至可能达到GB18280.2一2015中规定的最大增量/最大值（方法2A，9个剂量），需要进行试验。这时，如果6.3.3.1的a)或b)仍未满足，那么增量剂量实验无效。在这种情况下，在对实验方法进行了调查并实施了纠正措施后，可以重复剂量增量试验，规定D*如下：
若最高批d\与中值批d之差<5kGy，则中值批d就成为D*；或最高批d与中值批d之差≥5kGy.则最高批d就成为D”b)
YY/T1607—2018
6.3.4CD批
找出d\=D*的批次并将其标定为CD*批。如果一个以上的批d*等于D”，则随机选定这些批中的任何一批为CD\批。保存CD批样品单元以在改进的方法2A的步骤3中使用。保存3个批次的产品单元的储存环境应使其生物负载能持续代表生产环境的生物负载。如果此环境不可行，可以选择第四批产品单元作为CD*批。
6.4步骤3：实施验证剂量实验
6.4.1用D*辐射CD*批的100件产品单元。确定辐照吸收剂量（见GB/T18280.3一2015中第7章）。
将实施到产品单元上的最大剂量标定为DD。DD\可以超过D*值，但不能超过D”十1.0kGy或D*×（1十10%）两个值中的较大值。如果超过了这个允差范围并且仍要采用改进的方法2A来建立灭菌剂量，则再次进行验证剂量实验DD*与实施到产品单元最低剂量的算术平均值，可以低于D*值，但不能低于D*1.0 kGy或
D”X（1一10%）两个值中的较小值。如果超过了这个允差范围，可以再次进行验证剂量实验。6.4.2对产品单元独立实施无菌试验并记录阳性数（见GB18280.2一2015中5.4.1）。把阳性数作为CD*值。
步骤4：结果的判断
从实验得到首个无阳性的剂量（FNP）：a)
如果CD*≤2.FNP=DD*；
如果2如果915，应分析情况，采取纠正措施，重新确定D”。d）
步骤5：建立灭菌剂量
依据FNP和FFP的差值，使用式（2)或式（3），确定DS：6.6.1
a）当（FNP-FFP）<10kGy使用：DS=2.0+0.2(FNP-FFP)
注：在使用式（2）时，如果（FNP一FFP)<0.设定（FNP一FFP）=0。b）当（FNP-FFP)≥10kGy使用：DS=0.4(FNP-FFP)
6.6.2使用式(4)建立D**：
注：如果CD\=0，设定[1g（CD\）］=0。6.6.3使用式（5）计算灭菌剂量：[Ig(CD*](DS)
灭菌剂量=D*+［-Ig（SAL)—Ig(SIP）—2](DS)式中：
提供10-2SAL的最终估计剂量；
预定的无菌保证水平；
确定D**和DS而使用的产品份额（或样品份额）；经过DD*辐照后，杀灭产品上残存微生物90%的估计剂量。(2)
·（5）
剂量计算数值应保留到小数点后一位。灭菌剂量可以修约到小数点后一位（采用标准修约程序）。6
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中华人民共和国医药行业标准
YY/T1607—2018
医疗器械辐射灭菌
剂量设定的方法
Radiation sterilization of medical device-Method of dose setting2018-06-26发布
国家药品监督管理局
2019-07-01实施Www.bzxZ.net
规范性引用文件
缩略语、术语和定义·
4改进的方法2的应用
5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法26改进的方法2A的步骤
7改进的方法2B的步骤
8灭菌剂量审核
附录A（资料性附录）
参考文献
YY/T1607—2018
本标准按照GB/T1.12009给出的规则起草。YY/T1607—2018
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本标准起草单位：上海金鹏源辐照技术有限公司、上海辐新辐照技术有限公司、广东省医疗器械质量监督检验所。
本标准主要起草人：陈强、黄德球、刘智伟、章定严、黄鸿新、刘江平、徐海英、李伟明、方娟玲、高扬1范围
医疗器械辐射灭菌
剂量设定的方法
YY/T1607—2018
本标准规定了GB18280.2一2015中方法2A和2B的一种改进方法，能够减少确定最小剂量的增量剂量的组数，该最小剂量可以达到预期无菌保证水平。本标准适用于生物负载低或处于低辐射抗力，且证明与历史水平一致时的产品。不适用于生物负载未被评估的产品。
规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB18280.2—2015医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量（ISO11137-2：2006，IDT
GB/T18280.3—2015
5医疗保健产品灭菌辐射第3部分：剂量测量指南（ISO11137-3：2006：IDT)
3缩略语、术语和定义
下列缩略语、术语和定义适用于本文件。3.1
调整中值ffp向下到FFP的剂量。3.2
在方法2的验证剂量实验中，从100个产品单元的无菌试验中获得的阳性数3.3
从给定的生产批中抽取产品单元，做增量剂量实验，从实验得到的剂量。3.4
对供试产品达到10-2SAL的最初估计剂量。注：一般这个值是给定产品的3个d值的中值3.5
供试产品试验达到10-?SAL最终估计剂量，这个剂量用于计算灭菌剂量。1
YY/T1607—2018
方法2的验证剂量实验中得到的剂量。3.7
经过DD*辐射后，产品中存在的微生物的估计D1o值。3.8
D值Dvalue
D值Dovalue
在规定的条件下，杀灭90%的数量的微生物所需要的剂量或时间。3.9
首个阳性分数的剂量firstfractionpositivedose；ffp用增量剂量系列辐射从给定的产品批中抽出的产品单元，经过辐射后20个产品单元中至少有一个无菌试验为阴性的最低剂量。
首个阳性分数剂量firstfractionpositivedose；FFP使20个无菌试验中19个为阳性的剂量，通过从3个ffp的中值减去A计算得到。3.11
fist no positive dose;FNP
首个无阳性剂量
10-2SAL的估计剂量，用于计算DS。3.12
批batch
在确定制造周期中生产的，预期或假设具有相同特征和质量的一定产品的数量。3.13
生物负载
bioburden
一件产品和/或无菌屏障系统上和/或中活微生物的总数。3.14
假阳性falsepositive
试验结果的混浊被解释为产品或产品份额有微生物生长：而微生物生长是由于外来微生物的污染所致或混浊是由于产品或产品份额和试验用培养基互相影响的结果。3.15
fraction positive
阳性分数
以无菌试验的阳性数作分子，以试验数作分母的商。3.16
增量剂量
incremental dose
一系列用于辐射数个产品或其份额的剂量，在剂量设定方法中，用于获得或证实灭菌剂量。3.17
E negative test of sterility无菌试验阴性
在无菌试验中，产品或产品份额经培养后不能检查到微生物的生长3.18
positive test of sterility
无菌试验阳性
在无菌试验中，产品或产品份额经培养后能检查到微生物的生长。2
样品份额sampleitemportion;SIP对被检测的单元医疗保健产品所规定的份额无菌保证水平sterilityassurancelevel;SAL灭菌后单元产品上存在单个活微生物的概率注：SAL表示一个量值，一般是10-或10-3，尽管10-较10-3小，但提供的保障大于10-33.21
灭菌剂量审核sterilizationdose audit证实已建立的灭菌剂量的适合性的活动。3.22
verification dose
验证剂量
在建立灭菌剂量中，能够达到预定SAL≥10-\的吸收剂量。4改进的方法2的应用
YY/T1607—2018
选择GB18280.22015中介绍的方法2A和方法2B的增量剂量系列实验的初衰是通过试验为确定产品生物负载的辐射抗力提供足够信息。对于有稳定的生物负载或低辐射抗力的产品，可不进行全系列的增量剂量实验。
注：方法2提出者在《第二届关于医疗产品灭菌消毒国际基尔默纪念会议汇编》上发表的文章中认可了这一观点(Davis et al.,1981)。
本标准中描述的改进的方法2A和改进的方法2B仅指出完成步骤1所需的增量剂量系列的数量。正如在GB18280.2一2015中8.2.3.1.3所注释的，从样品的增量剂量系列所获得的信息包括：a）A和FFP（首个阳性分数剂量）；b)D;
c）CD*所对应的批次（简称CD”批）。在这些参数中，减少增量剂量系列的数量，唯一可能受到影响的参数是D*。D*（kGy）值首先通过每个产品批所确定的d*（kGy）而建立。正如在GB18280.2一2015中所描述，在确定d*（kGy）时，要求在选定的d“（kGy)之后的增量剂量的无菌试验中没有阳性或不多于1个阳性。如减少增量剂量系列的数量导致低估D*（kGy），在验证剂量实验阶段可能会增加阳性数，从而导致增加DS（kGy），因此，无菌保证不会受到不利影响对于生物负载或辐射抗力始终较低的产品，在增量剂量系列中，所有剂量组的20个样品的无菌试验结果的阳性数均可能为零。在这种情况下，3批中每批前3个增量剂量系列就可以满足确定该批的d*（kGy)的要求。虽然两个增量剂量足够进行所要求的计算，但是3个增量剂量实验是采用本标准建立灭菌剂量满足预期无菌保证水平的最少可接受数量。5从增量剂量实验中得到的阳性分数信息确定外推因子的剂量设定改进的方法2改进的方法2与方法2相同，通过辐射实验能获得产品上微生物辐射抗力的信息。更多信息见GB18280.2—2015。
以下条款描述了改进的方法2A和改进的方法2B的程序。除了在增量剂量实验所要求的剂量系列的数量不同之外，其余程序和GB18280.2一2015中方法2A和方法2B相同。在本标准中对于A值、DS和灭菌剂量的计算不同于方法2A及方法2B。因此，要正确地使用计3
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算公式。
用于剂量计算的数值修约会使最终数值有偏差。因此，在剂量计算中应减少数值修药。要求的计算一且完成，灭菌剂量可以修约至小数点后一位，注1：在之后的程序和实例中，当从产品的单一批次中获得的结果时，采用小写字母，当从产品的3个批次中获得的结果时，采用大写字母。
注2：改进的方法2B要求使用整个产品单元（SIP=1.0），然而对于改进的方法2A可以用整个产品单元或产品份额(SIP<1.0)
6改进的方法2A的步骤
6.1总则
在应用改进的方法2A时，遵循如下5个步骤注：具体实例参见附录A中A.2和A.4。步骤1:选择SAL和取样
6.2.1记录产品预期用途的SAL
6.2.2按照GB18280.2一2015中5.1、5.2和5.3，从3个独立生产批次的每一批次中选择以下样品：a）至少3个增量剂量系列，每个剂量20个产品单元；b）100个产品单元用于验证剂量实验；可能还需要以下额外产品单元：c）需要20个产品单元用于验证SIP<1的充分性（见GB18280.2—2015中5.2.5）；d）3个独立生产批中每批选择20个产品单元用于各自额外的增量剂量实验。6.3步骤2：实施增量剂量实验
6.3.1总则
6.3.1.1对3批产品的每一批，用增量剂量系列中的每一个剂量辐照20个产品单元，增量剂量系列至少有3个剂量，从2kGy开始，以2kGy的标称增量增加（例如，2kGy、4kGy和6kGy）。确定辐照吸收的剂量（见GB/T18280.3—2015中第7章）。对于每一个辐照吸收的剂量，其最高剂量可以超过标称增量剂量，但不能超过标称增量剂量十1.0kGy或标称增量剂量×（1十10%）两个值中的较大值。如超过这个允差范围，以给定增量剂量重新辐照另外20个产品单元。
对于每一个辐照吸收的剂量，其最高剂量和最低剂量的算术平均值可以比标称增量剂量小，但不能小于标称增量剂量一1.0kGy或标称增量剂量×（1一10%）两个值中的较小值。如超过这个允差范围，以给定增量剂量重新辐照另外20个产品单元。6.3.1.2对辐照过的每一个产品单元做无菌试验（见GB18280.2一2015中5.4.1），记录每组增量剂量无菌试验阳性数。
6.3.1.3从该试验结果中获取下列数据a）A和FFP（见GB18280.22015中8.2.3.2)；b）D*（见GB18280.2—2015中8.2.3.3)；c）CD*批（见GB18280.2—2015中8.2.3.4）。6.3.2A和FFP
从3个批次每批增量剂量系列确定20个样品中至少1个阴性的最低剂量。指定这个剂量为YY/T1607—2018
某批产品的ffp并找出3个ffp的中值。如果2批或者3批产品有同样的ffp，选择阳性数较高或最高的批的剂量为中值ffp。
6.3.2.2用中值ffp的无菌试验阳性数，查表1，记录A值。表1在中值ffp时不同无菌试验阳性数对应的A值（改进的方法2A）中值fp无菌试验的阳性数
注：对于1～19个阳性数，A值通过下式计算：A=(2 kGy)
中值fp无菌试验的阳性数
[(g(ln20) -1[n]
[(g(m20 -1 [n%]
此时n是指无菌试验阴性数（见Davisetal，1981）由式(1)计算出FFP：
FFP=中值ffp一A
对于3个批次中的每一批，用以下任意方法确定d*6.3.3.1
找出所有无菌试验均阴性的两个连续剂量中较低的剂量，在随后的增量剂量实验系列中阳性数不得多于1或者
在20个无菌试验中找出仅有1个阳性的剂量，在该剂量前有且仅有1个增量剂量的无菌试验b）
全为阴性，紧随其后全为阴性。6.3.3.2
如果三批中的任何一批不满足6.3.3.1的a)或b），增量剂量系列中一个或多个额外较高剂量，甚至可能达到GB18280.2一2015中规定的最大增量/最大值（方法2A，9个剂量），需要进行试验。这时，如果6.3.3.1的a)或b)仍未满足，那么增量剂量实验无效。在这种情况下，在对实验方法进行了调查并实施了纠正措施后，可以重复剂量增量试验，规定D*如下：
若最高批d\与中值批d之差<5kGy，则中值批d就成为D*；或最高批d与中值批d之差≥5kGy.则最高批d就成为D”b)
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6.3.4CD批
找出d\=D*的批次并将其标定为CD*批。如果一个以上的批d*等于D”，则随机选定这些批中的任何一批为CD\批。保存CD批样品单元以在改进的方法2A的步骤3中使用。保存3个批次的产品单元的储存环境应使其生物负载能持续代表生产环境的生物负载。如果此环境不可行，可以选择第四批产品单元作为CD*批。
6.4步骤3：实施验证剂量实验
6.4.1用D*辐射CD*批的100件产品单元。确定辐照吸收剂量（见GB/T18280.3一2015中第7章）。
将实施到产品单元上的最大剂量标定为DD。DD\可以超过D*值，但不能超过D”十1.0kGy或D*×（1十10%）两个值中的较大值。如果超过了这个允差范围并且仍要采用改进的方法2A来建立灭菌剂量，则再次进行验证剂量实验DD*与实施到产品单元最低剂量的算术平均值，可以低于D*值，但不能低于D*1.0 kGy或
D”X（1一10%）两个值中的较小值。如果超过了这个允差范围，可以再次进行验证剂量实验。6.4.2对产品单元独立实施无菌试验并记录阳性数（见GB18280.2一2015中5.4.1）。把阳性数作为CD*值。
步骤4：结果的判断
从实验得到首个无阳性的剂量（FNP）：a)
如果CD*≤2.FNP=DD*；
如果2
步骤5：建立灭菌剂量
依据FNP和FFP的差值，使用式（2)或式（3），确定DS：6.6.1
a）当（FNP-FFP）<10kGy使用：DS=2.0+0.2(FNP-FFP)
注：在使用式（2）时，如果（FNP一FFP)<0.设定（FNP一FFP）=0。b）当（FNP-FFP)≥10kGy使用：DS=0.4(FNP-FFP)
6.6.2使用式(4)建立D**：
注：如果CD\=0，设定[1g（CD\）］=0。6.6.3使用式（5）计算灭菌剂量：[Ig(CD*](DS)
灭菌剂量=D*+［-Ig（SAL)—Ig(SIP）—2](DS)式中：
提供10-2SAL的最终估计剂量；
预定的无菌保证水平；
确定D**和DS而使用的产品份额（或样品份额）；经过DD*辐照后，杀灭产品上残存微生物90%的估计剂量。(2)
·（5）
剂量计算数值应保留到小数点后一位。灭菌剂量可以修约到小数点后一位（采用标准修约程序）。6
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