YY/T 1404-2016
基本信息
标准号： YY/T 1404-2016
中文名称：含铜宫内节育器用铜的技术要求与试验方法
标准类别：医药行业标准(YY)
标准状态：现行
出版语种：简体中文
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标准分类号
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出版信息
相关单位信息
标准简介
YY/T 1404-2016.Requirements and tests for copper used for IUD.
1范围
YY/T 1404规定了含铜宫内节育器用铜的化学成分、要求和试验方法。
YY/T 1404适用于含铜宫内节育器使用的铜管和铜丝原材料。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 5121.27- -2008铜及铜合金化学分析方法 第 27部分:电感耦合等离子体原子发射光谱法
GB/T 16886.12医疗 器械生物学评价第 12部分:样品制备与参照样品(GB/T 16886. 12-2005,ISO 10993-12 : 2002 ,IDT)
3化学成分
按照第5章规定的方法进行试验,铜的最小含量99.99%。其中单项杂质金属含量不大于表1的规定。
4.2.2铜原材料表 面应光滑,不应有裂纹起皮、毛刺.粗拉道现象。
4.3铜丝直径
如果使用铜丝,铜丝的标称直径一-般应不小于0.25mm。当铜丝被包裹于金属或塑料内,则铜丝的标称直径由制造商规定。
4.4
铜离子释放制造商应给出铜原材料在体外模拟宫腔液浸泡后的铜离子释放量。
4.5细胞毒性评价
制造商应给出铜原材料漫提液的细胞活力大于70%时的稀释倍数。
5试验方法
5.1
铜的纯度化学成分应在原材料上取样,按GB/T5121.27--2008的方法或用已认可的用于化学分析的方法进行试验,应符合4.1.1和4.1.2的要求。表面质量用目力观察并用手拭摸,应符合4.2.1 .4.2.2的要求。
5.3铜丝直径
用通用或专用量具进行测量,应符合4.3的要求。
5.4铜离子释放
按附录A的方法进行试验,应符合4.4的要求。
5.5细 胞毒性评价
按附录B的方法进行试验,应不大于4.5要求的稀释倍数。
1范围
YY/T 1404规定了含铜宫内节育器用铜的化学成分、要求和试验方法。
YY/T 1404适用于含铜宫内节育器使用的铜管和铜丝原材料。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 5121.27- -2008铜及铜合金化学分析方法 第 27部分:电感耦合等离子体原子发射光谱法
GB/T 16886.12医疗 器械生物学评价第 12部分:样品制备与参照样品(GB/T 16886. 12-2005,ISO 10993-12 : 2002 ,IDT)
3化学成分
按照第5章规定的方法进行试验,铜的最小含量99.99%。其中单项杂质金属含量不大于表1的规定。
4.2.2铜原材料表 面应光滑,不应有裂纹起皮、毛刺.粗拉道现象。
4.3铜丝直径
如果使用铜丝,铜丝的标称直径一-般应不小于0.25mm。当铜丝被包裹于金属或塑料内,则铜丝的标称直径由制造商规定。
4.4
铜离子释放制造商应给出铜原材料在体外模拟宫腔液浸泡后的铜离子释放量。
4.5细胞毒性评价
制造商应给出铜原材料漫提液的细胞活力大于70%时的稀释倍数。
5试验方法
5.1
铜的纯度化学成分应在原材料上取样,按GB/T5121.27--2008的方法或用已认可的用于化学分析的方法进行试验,应符合4.1.1和4.1.2的要求。表面质量用目力观察并用手拭摸,应符合4.2.1 .4.2.2的要求。
5.3铜丝直径
用通用或专用量具进行测量,应符合4.3的要求。
5.4铜离子释放
按附录A的方法进行试验,应符合4.4的要求。
5.5细 胞毒性评价
按附录B的方法进行试验,应不大于4.5要求的稀释倍数。
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标准内容
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中华人民共和国医药行业标准
YY/T1404—2016
含铜宫内节育器用铜的技术
要求与试验方法
Requirements and tests for copper used for IUD2016-03-23发布
国家食品药品监督管理总局
2017-01-01实施
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草YY/T1404—2016
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家计划生育器械标准化技术委员会（SAC/TC169)提出并归口。本标准起草单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院，上海市医疗器械检测所。本标准主要起草人：孙皎、姚天平、丁婷婷、陆华、邹凤平。1范围
含铜宫内节育器用铜的技术
要求与试验方法
本标准规定了含铜宫内节育器用铜的化学成分、要求和试验方法。本标准适用于含铜宫内节育器使用的铜管和铜丝原材料。2规范性引用文件
YY/T1404—2016
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T5121.27—2008铜及铜合金化学分析方法第27部分：电感耦合等离子体原子发射光谱法
GB/T16886.12
医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品（GB/T16886.12-2005,ISO10993-12:2002,IDT)
3化学成分
按照第5章规定的方法进行试验，铜的最小含量99.99%。其中单项杂质金属含量不大于表1的规定。
杂质金属含量
单项金属
铅（Pb)
镉(Cd)
铁(Fe)
镍(Ni)
铋（Bi）
锡（Sn）
铜的纯度
最大限量
铜原材料中铜含量应符合第3章的规定。铜原材料杂质金属含量应符合表1的规定。表面质量
铜原材料表面应洁净，无污泥、油污等污染物。单项金属
确(Te)
锑(Sb)
碑(As)
磷(P)
银（Ag)
单位为微克每克
最大限量
iiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
4.2.2铜原材料表面应光滑，不应有裂纹、起皮、毛刺、粗拉道现象。4.3铜丝直径
如果使用铜丝，铜丝的标称直径一般应不小于0.25mm。当铜丝被包裹于金属或塑料内，则铜丝的标称直径由制造商规定。
4.4铜离子释放
制造商应给出铜原材料在体外模拟宫腔液浸泡后的铜离子释放量。5细胞毒性评价
制造商应给出铜原材料浸提液的细胞活力大于70%时的稀释倍数。5试验方法
5.1铜的纯度
化学成分应在原材料上取样，按GB/T5121.27一2008的方法或用已认可的用于化学分析的方法进行试验，应符合4.1.1和4.1.2的要求。5.2
表面质量
用目力观察并用手拭摸，应符合4.2.1、4.2.2的要求。5.3
3铜丝直径
用通用或专用量具进行测量，应符合4.3的要求。5.4铜离子释放
按附录A的方法进行试验，应符合4.4的要求。5.5
5细胞毒性评价
按附录B的方法进行试验，应不大于4.5要求的稀释倍数。2
HiiKAoNiKAca
A.1自的
附录A
（规范性附录）
铜离子释放试验方法
测定含铜宫内节育器用的铜原材料在模拟宫腔液下的铜离子释放量。A.2设备
YY/T1404—2016
恒温箱（温度波动不大于土0.5C）、电冰箱、离心机、电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP）、原子吸收光谱仪（AAS)、超净工作台。A.3试剂
氯化钠（AR）、氯化钾（AR）、氯化钙（AR）、碳酸氢钠（AR）、葡萄糖（AR）和二水合磷酸二氢钠(AR)、浓盐酸（37%，AR)、浓硝酸(65%，GR)氢氧化钠(AR）。A.4模拟宫腔液制备
用去离子水分别溶解4.97g氯化钠0.224g氯化钟.0.167g氯化钙、0.25g碳酸氢钠.0.50g葡糖和0.072g二水合磷酸二氢钠，置于1000mL的容量瓶中，再用去离子水稀释至约980mL左右，并用1.0mol/L的HCl稀溶液或1.0mol/L的NaOH稀溶液将pH调至7.0士0.1，最后用去离子水定容。A.5浸泡液制备
在无菌条件下，分别将含铜宫内节育器用的铜（铜管或铜丝）放入模拟宫腔液中，其浸泡比例参照GB/T16886.12.当铜原材料样品的厚度小于0.5mm，按铜原材料表面积与浸提介质之比为6cm/mL的要求，经100倍稀释后置于37.0士0.5C恒温箱中浸泡。1周内每天换液，第2周至第4周每周更换2次液（换液时间分别为第10天，14天，17天，21天、24天和28天），之后每周换一次液（分别为第35天、第42天、第49天和第56天）。收集所有更换下来的液体，1500r/min离心5min。然后取上清液于0～4℃冰箱内冷藏，同时设置单独的模拟宫腔液为空白对照。注：若铜原材料样品的厚度大于0.5mm，则铜原材料与浸提介质之比参照GB/T16886.12表1的规定。A.6铜离子浓度测定
采用ICP法或AAS法测定1周内每天以及第10天，第14天、第17天，第21天，第24天、第28天、第35天、第42天、第49天和第56天更换下来的液体以及空白的模拟宫腔液中的铜离子浓度。
TiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
A.7结果分析
根据测得的铜离子浓度，计算在10mL体积时的铜离子释放量，绘制从第1～7天每日铜离子释放量曲线，以及第810天、第11~14天、第15~17天，第18~21天，第22~24天，第25~28天，第29~35天、第36～42天、第43～49天和第50～56天时日均铜离子释放曲线。记录1周内单天铜离子最大释放量和单天铜离子最小释放量，以及第29～56天的铜离子日平均释放量。A.8报告内容
试验报告应至少包括下列各项内容：a）样品的识别（样品量、样品批号）；b）样品到达实验室的日期（如果适用）：c）第1~7天每日铜离子释放量，以及第8~10天、第11～14天，第1517天、第18～21天，第22~24天、第25~28天、第29~35天，第36～42天，第43~49天和第50~56天时日均铜离子释放曲线。（其中工轴为天数，轴为铜离子日/日均释放量)：d）1周内单天铜离子最大释放量、1周内单天铜离子最小释放量；e）第29～56天的铜离子日平均释放量。HiiKAoNiKAca
B.1目的
附录B
（规范性附录）
MTT细胞毒性试验方法
测定含铜宫内节育器用的铜原材料的细胞毒性。B.2设备
YY/T1404—2016
超净工作台、二氧化碳（CO，）培养箱、生物安全柜、酶标仪（配置570nm滤光片，参照650nm）；移液器。
3试剂
最低限量基本培养基（MEM,不含酚红、谷氨酰胺和碳酸氢钠）、小牛血清（BCS）、胰蛋白酶/EDTA溶液，MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐」、异丙醇（AR)等。B.4溶液制备
B.4.1培养基
用基本培养基MEM配制含10%BCS、4.0mM谷氨酰胺100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素的完全培养基，在4C保持，并且贮存不超过两周。B.4.2MTT溶液
MTT新鲜溶于不含酚红的MEM中，浓度为1.0mg/mL。溶液采用注射过滤器（孔径≤0.22μm）经无菌过滤法除菌。溶液宜当天使用。B.4.3样品浸提液
参照GB/T16886.12，选择含10%BCS的最低限量基本培养基为浸提介质。当铜原材料样品的厚度小于0.5mm，则按铜原材料与浸提介质之比为6cm2/mL，在含5%（体积分数）COz，37.0℃士2℃温度下浸提24h，24h后对标准浸提液进行梯度稀释，进行MTT试验注：若铜原材料样品的厚度大于0.5mm，则铜原材料与浸提介质之比参照GB/T16886.12表1的规定。B.5
5细胞系
采用L929细胞，细胞培养物应无支原体。6阴性材料和阳性材料选择
按GB/T16886.12的要求选择阴性和阳性对照材料。HiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
B.7试验质量检查
未经处理空白的光密度（OD570）绝对值可表明，在试验的两天内以每孔1×104接种的细胞是否以正常的倍增时间以指数方式增长。如空白OD570平均值≥0.2，则试验符合接受标准。左、右两列空白平均值与全部空白平均值相差如不大于15%，则试验符合接受标准。B.8
试验方法
参照表B.1进行MTT试验。
表B.1MTT细胞毒性试验操作流程时间
B.9数据分析
接种96孔板：1×10*个细胞/100μLMEM培养基/孔孵育（37c/5%cO2/24h）
除去培养基
加人标准的浸提原液，以及倍比稀释后的不同浓度的浸提液，每100μL/孔（空白组一试验用培养基，阴性对照=高密度聚乙烯，阳性对照苯酚）孵育（37C/5%COz/24h）
除去培养基
加人50μLMTT溶液
孵育（37℃/5%COz/2h）
除去MTT溶液
每孔加人100μL异丙醇
震荡滴定板
在570nm测量吸光度（参照650nm）活细胞数减少是由于样品中代谢活性降低，这直接与生成的蓝紫色甲瓒量有关，在570nm测量光密度。按式（B.1)与空白等式比较计算各组存活率：存活率（%）：
式中：
100×OD570e
OD570b
试验组、阴性对照和阳性对照组的光密度平均值：OD570e
OD5706
空白光密度平均值。
计算试验组、阴性对照和阳性对照组的细胞活力，并给出试验组（铜原材料浸提液）细胞活力大于6
HiiKAoNiKAca
70%时的稀释倍数。
报告内容
试验报告应至少包括下列各项内容：a)
样品的识别（样品量、样品批号）试验开始和结束日期；
细胞系选择和细胞来源；
阴性对照材料和阳性对照材料；试验方法和原理；
浸提条件和倍比稀释的浓度：
YY/T1404—2016
给出所有稀释浓度的试验结果，并明确铜原材料浸提液细胞活力大于70%时的稀释倍数。
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中华人民共和国医药行业标准
YY/T1404—2016
含铜宫内节育器用铜的技术
要求与试验方法
Requirements and tests for copper used for IUD2016-03-23发布
国家食品药品监督管理总局
2017-01-01实施
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草YY/T1404—2016
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家计划生育器械标准化技术委员会（SAC/TC169)提出并归口。本标准起草单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院，上海市医疗器械检测所。本标准主要起草人：孙皎、姚天平、丁婷婷、陆华、邹凤平。1范围
含铜宫内节育器用铜的技术
要求与试验方法
本标准规定了含铜宫内节育器用铜的化学成分、要求和试验方法。本标准适用于含铜宫内节育器使用的铜管和铜丝原材料。2规范性引用文件
YY/T1404—2016
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T5121.27—2008铜及铜合金化学分析方法第27部分：电感耦合等离子体原子发射光谱法
GB/T16886.12
医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品（GB/T16886.12-2005,ISO10993-12:2002,IDT)
3化学成分
按照第5章规定的方法进行试验，铜的最小含量99.99%。其中单项杂质金属含量不大于表1的规定。
杂质金属含量
单项金属
铅（Pb)
镉(Cd)
铁(Fe)
镍(Ni)
铋（Bi）
锡（Sn）
铜的纯度
最大限量
铜原材料中铜含量应符合第3章的规定。铜原材料杂质金属含量应符合表1的规定。表面质量
铜原材料表面应洁净，无污泥、油污等污染物。单项金属
确(Te)
锑(Sb)
碑(As)
磷(P)
银（Ag)
单位为微克每克
最大限量
iiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
4.2.2铜原材料表面应光滑，不应有裂纹、起皮、毛刺、粗拉道现象。4.3铜丝直径
如果使用铜丝，铜丝的标称直径一般应不小于0.25mm。当铜丝被包裹于金属或塑料内，则铜丝的标称直径由制造商规定。
4.4铜离子释放
制造商应给出铜原材料在体外模拟宫腔液浸泡后的铜离子释放量。5细胞毒性评价
制造商应给出铜原材料浸提液的细胞活力大于70%时的稀释倍数。5试验方法
5.1铜的纯度
化学成分应在原材料上取样，按GB/T5121.27一2008的方法或用已认可的用于化学分析的方法进行试验，应符合4.1.1和4.1.2的要求。5.2
表面质量
用目力观察并用手拭摸，应符合4.2.1、4.2.2的要求。5.3
3铜丝直径
用通用或专用量具进行测量，应符合4.3的要求。5.4铜离子释放
按附录A的方法进行试验，应符合4.4的要求。5.5
5细胞毒性评价
按附录B的方法进行试验，应不大于4.5要求的稀释倍数。2
HiiKAoNiKAca
A.1自的
附录A
（规范性附录）
铜离子释放试验方法
测定含铜宫内节育器用的铜原材料在模拟宫腔液下的铜离子释放量。A.2设备
YY/T1404—2016
恒温箱（温度波动不大于土0.5C）、电冰箱、离心机、电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP）、原子吸收光谱仪（AAS)、超净工作台。A.3试剂
氯化钠（AR）、氯化钾（AR）、氯化钙（AR）、碳酸氢钠（AR）、葡萄糖（AR）和二水合磷酸二氢钠(AR)、浓盐酸（37%，AR)、浓硝酸(65%，GR)氢氧化钠(AR）。A.4模拟宫腔液制备
用去离子水分别溶解4.97g氯化钠0.224g氯化钟.0.167g氯化钙、0.25g碳酸氢钠.0.50g葡糖和0.072g二水合磷酸二氢钠，置于1000mL的容量瓶中，再用去离子水稀释至约980mL左右，并用1.0mol/L的HCl稀溶液或1.0mol/L的NaOH稀溶液将pH调至7.0士0.1，最后用去离子水定容。A.5浸泡液制备
在无菌条件下，分别将含铜宫内节育器用的铜（铜管或铜丝）放入模拟宫腔液中，其浸泡比例参照GB/T16886.12.当铜原材料样品的厚度小于0.5mm，按铜原材料表面积与浸提介质之比为6cm/mL的要求，经100倍稀释后置于37.0士0.5C恒温箱中浸泡。1周内每天换液，第2周至第4周每周更换2次液（换液时间分别为第10天，14天，17天，21天、24天和28天），之后每周换一次液（分别为第35天、第42天、第49天和第56天）。收集所有更换下来的液体，1500r/min离心5min。然后取上清液于0～4℃冰箱内冷藏，同时设置单独的模拟宫腔液为空白对照。注：若铜原材料样品的厚度大于0.5mm，则铜原材料与浸提介质之比参照GB/T16886.12表1的规定。A.6铜离子浓度测定
采用ICP法或AAS法测定1周内每天以及第10天，第14天、第17天，第21天，第24天、第28天、第35天、第42天、第49天和第56天更换下来的液体以及空白的模拟宫腔液中的铜离子浓度。
TiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
A.7结果分析
根据测得的铜离子浓度，计算在10mL体积时的铜离子释放量，绘制从第1～7天每日铜离子释放量曲线，以及第810天、第11~14天、第15~17天，第18~21天，第22~24天，第25~28天，第29~35天、第36～42天、第43～49天和第50～56天时日均铜离子释放曲线。记录1周内单天铜离子最大释放量和单天铜离子最小释放量，以及第29～56天的铜离子日平均释放量。A.8报告内容
试验报告应至少包括下列各项内容：a）样品的识别（样品量、样品批号）；b）样品到达实验室的日期（如果适用）：c）第1~7天每日铜离子释放量，以及第8~10天、第11～14天，第1517天、第18～21天，第22~24天、第25~28天、第29~35天，第36～42天，第43~49天和第50~56天时日均铜离子释放曲线。（其中工轴为天数，轴为铜离子日/日均释放量)：d）1周内单天铜离子最大释放量、1周内单天铜离子最小释放量；e）第29～56天的铜离子日平均释放量。HiiKAoNiKAca
B.1目的
附录B
（规范性附录）
MTT细胞毒性试验方法
测定含铜宫内节育器用的铜原材料的细胞毒性。B.2设备
YY/T1404—2016
超净工作台、二氧化碳（CO，）培养箱、生物安全柜、酶标仪（配置570nm滤光片，参照650nm）；移液器。
3试剂
最低限量基本培养基（MEM,不含酚红、谷氨酰胺和碳酸氢钠）、小牛血清（BCS）、胰蛋白酶/EDTA溶液，MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐」、异丙醇（AR)等。B.4溶液制备
B.4.1培养基
用基本培养基MEM配制含10%BCS、4.0mM谷氨酰胺100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素的完全培养基，在4C保持，并且贮存不超过两周。B.4.2MTT溶液
MTT新鲜溶于不含酚红的MEM中，浓度为1.0mg/mL。溶液采用注射过滤器（孔径≤0.22μm）经无菌过滤法除菌。溶液宜当天使用。B.4.3样品浸提液
参照GB/T16886.12，选择含10%BCS的最低限量基本培养基为浸提介质。当铜原材料样品的厚度小于0.5mm，则按铜原材料与浸提介质之比为6cm2/mL，在含5%（体积分数）COz，37.0℃士2℃温度下浸提24h，24h后对标准浸提液进行梯度稀释，进行MTT试验注：若铜原材料样品的厚度大于0.5mm，则铜原材料与浸提介质之比参照GB/T16886.12表1的规定。B.5
5细胞系
采用L929细胞，细胞培养物应无支原体。6阴性材料和阳性材料选择
按GB/T16886.12的要求选择阴性和阳性对照材料。HiiKAoNiKAca
YY/T1404—2016
B.7试验质量检查
未经处理空白的光密度（OD570）绝对值可表明，在试验的两天内以每孔1×104接种的细胞是否以正常的倍增时间以指数方式增长。如空白OD570平均值≥0.2，则试验符合接受标准。左、右两列空白平均值与全部空白平均值相差如不大于15%，则试验符合接受标准。B.8
试验方法
参照表B.1进行MTT试验。
表B.1MTT细胞毒性试验操作流程时间
B.9数据分析
接种96孔板：1×10*个细胞/100μLMEM培养基/孔孵育（37c/5%cO2/24h）
除去培养基
加人标准的浸提原液，以及倍比稀释后的不同浓度的浸提液，每100μL/孔（空白组一试验用培养基，阴性对照=高密度聚乙烯，阳性对照苯酚）孵育（37C/5%COz/24h）
除去培养基
加人50μLMTT溶液
孵育（37℃/5%COz/2h）
除去MTT溶液
每孔加人100μL异丙醇
震荡滴定板
在570nm测量吸光度（参照650nm）活细胞数减少是由于样品中代谢活性降低，这直接与生成的蓝紫色甲瓒量有关，在570nm测量光密度。按式（B.1)与空白等式比较计算各组存活率：存活率（%）：
式中：
100×OD570e
OD570b
试验组、阴性对照和阳性对照组的光密度平均值：OD570e
OD5706
空白光密度平均值。
计算试验组、阴性对照和阳性对照组的细胞活力，并给出试验组（铜原材料浸提液）细胞活力大于6
HiiKAoNiKAca
70%时的稀释倍数。
报告内容
试验报告应至少包括下列各项内容：a)
样品的识别（样品量、样品批号）试验开始和结束日期；
细胞系选择和细胞来源；
阴性对照材料和阳性对照材料；试验方法和原理；
浸提条件和倍比稀释的浓度：
YY/T1404—2016
给出所有稀释浓度的试验结果，并明确铜原材料浸提液细胞活力大于70%时的稀释倍数。
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