YY/T 0606. 12-2007.
1.1YY/T0606的本部分规定了用于组织工程医疗产品(TEMPs)的细胞.组织和器官的加工处理、检定、生产以及质量保证的要求,包括
a) 细胞、组织及器官的加王处理(即:设施,试剂、接收程序检查以及贮存;组织培养成分,生物危险因子以及操作区域);
b) 供体(人源或非人通)及解查:
c)细胞 、组织相器后的检定及加工。
1.2本部分不适用于现行药品管理法中按照生物制品进行管理的产品。
2规范性引用文件
下列文件中的款通过YY/T 0606的本部分的引用而成为本部分的条款，凡是注日期的引用文件,其随后所有的發政单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分然而鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注F期的引用文件。其最新版本适用于本部分。
中华人民共和国药典(2005年服三部〉
3术语和定
下列术语和定义适用于YY/T 0606的本部分。
3. 1
生物制品logical product是应用普通的武以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物.细胞及各种动物和人源的组织机液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。目前，我国人用.生物制品包括细的为统有(含类毒素)、病毒类疫首、抗毒索及免疫血济、血波制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性这料(包括毒素、抗原、变态反应原,单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生资的训等)。
3.2
复合产品combination product复合产品包括下列几类:
a)由两种或两种以 上批准的组分组成的一种产品，即药品/医疗器槭,生物制品/医疗器械，药品/生物制品,或药品/生物制品/医疗器械,它们通过物理的、化学的、或其他方法组合或混合而成为一个整体;
b) 将两种或两种以上批准的各自独立的产品,包装在一起或作为一个单元，如药品与医疗器械产品,生物制品与医疗器械产品,或生物制品与药品:
c)-种处于研发阶段的药品、医疗器械或生物制品,按照其研发计划或标签独立包装,但仅与-

ICS 11.040.40
中华人民共和国医药行业标准
YY/T0606.122007
组织工程医疗产品
第12部分：
细胞、组织器官的加工处理指南Tis
2007-01-31 发布
数创贴
国家食品药品监督管理局
2008-01-01实施
规范性引用文件
术语和定义
意义及应用
设施，试剂及操作程序
鑫考文献
TYKAONIKAca
YY/T 0606.12—2007
YY/T0606《组织工程医疗产品》分为：第」部分：通用要求；
-第2部分:术语学：
第3部分：通用分类：
一第4部分：皮肤替代品（物)的本语和分类：第5部分：基质及支架的性能和测试；第6部分：I型胶原蛋户：
第7部分：壳聚糖；
—--第8部分：海藻酸钠；
第9部分：透明质酸钠：
第10部分：修复或再生关节软骨的植入物体内评价；-第12部分：细胞、纠织、器官的加工处理指南！第13部分：产品保存；
第16部分：活细跑或组织的海藻酸盐凝胶固定或微囊化指南。本部分为YY/T0606的第12部分。本部分山国家食品药品监督管理局提出。本部分由中国药品生物制品检定所归二。本部分内中国药品生物制品检定所细胞究起牌。本部分主要起草人！孟漱芳，土佑吞,林林,冯建平，YY/T 0606.122007
1范围
组织工程医疗产品
第12部分：
细胞，组织、器官的加工处理指南YY/T 0606.12—2007
1.1YY/T0606的本部分规定了用于纠织J.程医疗产品（TEMPs)的细胞、组织和器官的加工处理、检定、生产以及质品保证的要求，包括，细胞、组织及器官的加工处现(即：设施，试剂、接收程序、检查以及贮存，组织培养成分，生物危a
险内了以及操作区域）：
b）供体（人源或非人
源)及筛查：
意定及加工.
r）细胞、纠织机
全药品管理法中按照生物制品进行管理的产品。1.2本部分不适月
2规范性引用文件
下列文件款通过Y/工0606的本部分的引用而成我本部分的条款凡注月期的引用文
件，共随后所的缝改单（不包括前误的内容）或修订版均不适用于本部分然而鼓励根据本部分达成协议的各方研宝是否可使用这些文件的最新版本，凡是不注自期的引用文件，其最新版本适用于本S
部分。
出国药典（2005年版
中华人
3术语和定
下列术请和定义适用干0606的本3.1
on ogical prodnet
生物制品
是应用普迪心感以基因工程、细胞工程、强自质工程、发酵工程等生物技术炎得的微生物、细胞及各种动物和人源的液体等bZxz.net
生物材科制备
生物制品包插细菌
治疗和途谢的药品。日前，我国人用人美疾肩预防
(含类毒素)、病肯类疫者、抗寺素及免疫血清、血灌制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他售
料(包括毒素、抗原、变态反应原、单克蓬抗体重组DNA 产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂，德生
剂穿），
combination product
复合产品
复合产品包括下列几类：
a）由两种或两种以上批准的组分组成的一种产品，即药品/医疗器械，生物制品/医疗器械，药品/生物制品，或药品/尘物制品/医疗器械，它们通过物理的、化学的，或其他力法组合或混台而成为个整体：
将两种或两种以上批准的各自独立的产品，包装在一起或作为-～个单元：如药品与医疗器b
产品，生物制品与医疗器械产品，或生物制品与药品！(.)
-种处研发价段的药品、医疗器械或生物制品，按照其研发让划或标签独立包装，但仪与-种已批谁的有特定规格的药品，医疗器械或生物制品送合使用：它们应达到预期的使用月的适应症感效力，而且，研发产品的批准&批准产品的标签可能需要变耍，以反映请如使用自HTYKAONIKAca
YY/T 0606.12--2007
的、剂型使用强度、给药途径的改变或剂虽明显变化：d）迁何处丁研发阶段的药品、医疗器械或止物制品独立他装，按照其预期标签汉与5一种特定规格的研发药物、医疗器械或生物制品联合使用，它们应达到预奶的使用日的，适应症或效力。而H,许多用于患的体细跑产品将会与生物制品/医疗器城或药品/坐物制品/医疗器械组成为复合产品，
复合产品可适用于TEMIs，
细胞cell
控战有机体的且有独立功能的最小结构单位、含有单个或彩个细胞核、细胞质及各种纸胞器，并具有半透膜性质的细胞膜。虽然所有的绷咆都必须在某阶段合成蛋白质及核酸：利用能量并增殖，但细胞的结构和功能其有多样性及特异性，细胞或细胞群可能来源于征一生物体，或不同的组织类型，或不同的发育阶段，叫能尼存活的或非存活的，也可以是在某因或其他方面经过改造的。细胞可以作为TEMPs 的一个组分。
干细胞stem cells
具有自我复制、增殖、分化为功能细胞落能的原细胞。3.5
组织tissue
一群细胞与细胞外基质（可溶的和不可溶的：纤维性的和非纤维性的生物材料)的集合·具有特定的结构和功能：在胚胎后期和胎儿单期,有形式各异的四种最基本的纠织：a）皮、闻支、内皮,或三的组合；h)）结缔组织(如:脂肪、血被、、软骨以及疏松缔组织)；)肌肉组织(平滑肌，骨略肌、心肌)；d）神经组织!。
在一个已经分化的器官里包含了所有四种基不的组织类型。组织及其衍生物可以作为TEMPs的成分。3.6
器官rgan
生物体中具有特殊功能的已分化的部分，器写是生物体的组战部分，在胚眙后期及胎儿毕期，器它由四种是的组织类型构成，即上皮组织间皮/内皮、结缔组织，肌肉组织和补经组织：这些组织形成特殊的结构。例如：帮项消化的肠道是虫工皮层，號松结缔组织、抑经组组以及平滑肌纽成。器宵及其生物可以作为TEMP的成分，
细胞培养cell culture
缅胞在体外生长或维持的过程，3.8
遗传修饰genetical modilication对任何来源的跑、组织或器官在遗传物反工进行改变或修饰。3.9
供体dono
差供细胞、组织，细拖/组织的生物体。这些细跑或组织可用于研究，也可按照已有的医学标难和程序进步处理用于移，
受体rccipient
接受移植或植人材料的个体毁生物体，3. 11
同源性syngeneic
供体的细跑,组织或器官与受体其有无反应性的基因型。3.12
异种或导源
xenogeneic
细胞、组织和器它的供体和受休属丁不同的物种，3.13
获取 recovery
获得划用于TEMPs 的细胞组织或器官的过程，3.14
加工pracessing
YY/T 0606.12-~2007
任何对细胞.组织或器官所进行的处理活动，如：为了贮行和包装所进行的制备和保存，但不包括获取活动。
+processing materials
加工过程中使用的材料
在加工过程中与细胞、组织或器官接触：促不满于TEMPs成分的任何组分或材料：3.16
再加工reprocessing
对加工的某一特定阶段不合格的继跑或组织进行返工，通过一个或更多的附加探操作使其质量合格。3.17
消毒 disinfection
通过物理或化学的方法（例如：酒精、抗生素、杀菌剂)破坏或降低致病性的或其他类型的微生物。3. 18
crss-conlamiuation
交叉污染
细胞或材料中混入了其他的非日的用的细胞或材料。3.19
生产过程控制in-prucess control对生产过程进行监测，必要时刘生产过程作出调整以保证整个生产过程符合要求。对还境及设备的控制可以是牛产过程控制的--部分。3.20
移植transplantation
出于治疗的目的，将跑组织戒器它从身体的个部位植人到另个部位，或从个个体植人到另·个个体的过程.
autograft
自体移植物
供体与受体为同一个体的细胞、组织和器官：3.22
同种异体移植物allograft
供体与受体为同一物种但遗传基因不同的个体的细胞，组织和器官。3
TYYKAONIKAca
YY/T 0606.12-—2007
异种移植xenotrasplantation
将非人类动物来源的活细跑，组织或器官，或体外与非人类动物来源的活细胞、组织或器官接触过的人类的体薇、细咆、组织或器官，通过稳植或輪注的方式进入人受体的过程。3.24
植入implantatiom
将材料(如：细跑、缅织或器官)埋人体内用于治疗的过程。TEMPs可以植人或移植到受体。4意义及应用
4.1本部分摘述并分析了用于TEMPs生产的细跑组组和器官处理的产品研发标准总则。尽部分中的细胞，组织和器官可以来源于处于任何发育阶段和任何健康状态的任何生物体。4.2细胞、组织和器官叫与组织工程支架材料结合也可含有局部或全启作用的牛物分子或药品。这类TEMPs为\复合产品
5设施，试剂及操作
5.1设施
接收、检查和广存：
与细胞、组丝
器处理相关的设施，期建立与产品特性及处理过程相应级判的法净间；人员培训：环境监测，取样十划限制标推等，应符合我国现行相美标准的婴求，并建立科学各理的质量保证程序，包括：
用源性：
a）信息
）停得港露性评估：
至方法。
5.2试剂
5.2.1组织培养基成分
信的生长、维持用的所有培养基及试剂应按照我国现行纠胞、组织及器
从符台我闽现行
标准的供应商购买并
GMP的要求逝行生产，或
时供应商资质进行审核。为降低病毒或病毒污染或传播的机会，应尽可能非动物来源的或不含动物来源组分的增养基及试剂如必须使用动物来源的组
分，为减少感染的危
物细啦、凯织及其科生物
并应对原种过行控制
则至少
应充分证明送些
培养基或试莉采
生物活
用已验证的程序逛行了病萨灭活。动生材料应尽可配从特定的饲养单位（如：封前的病原体种群）获取，5.2. 1.1基础培养基及添加成分5.2.1.1.1培养基的制备寸移应符合国家药品管现部门关于无菌药品无菌生产过程的相关要求。5.2.1.1.2应详细列出培养对程中使用的各种成分如基础培养基、动物来源或非动物来源的各种添加分、酶、饲养细胞、培养基质（维成三维的；外源性的或内源性的)等，它们与细跑生长、分化、选择及纯化等密切相关，应说明其种属来源，使用日的使用的终浓度及可接受标准，包括纯度、活性、安全性等：添加成分尽可能使用国家批准临床应用的产品。如使用非医家批准临床用产品，测尽可能从符合GMP求的供成南购义，同时应明确规定此产品的质量标准。另外，应详细记录所有成分，包括基础培养基、血清及决他添加成分的来源和批号。5.2.1.1.3除能证明体细跑培养或激活需要血清外应避免使用征何血清。如必须使用动物血清，应对每批血清进行外源国子检查。如必须使用牛血清，成证明牛血清来源于无牛脑海缔体脑病地区哟健康牛群，其质革应符合“中国人民共和国药典次2005年版，三部)附录D小牛血清检测要求》所规定的标准，同时应验证生产过程不会造成牛源性病毒的扩增。4
YY/T 0606.12-2007
5.2.1.1.4如需使用人血白蛋白、则必须使用具有国家药品管理部门批准文号的合格制品。如必须使用同种异体人血清或血聚成分：应间国家药品管理部门咨询，且必须验证培养系统不会造成传播性病原微生物的扩增.
5.2.1.1.5用于生产的培养基中应尽可能不使用抗生素，如必须使用β内酰胺类抗牛素，则必须告知使用者·准具有相应的应急处理措施。5.3操作程序
5.3.1生物危险因子
5.3.1.1外源因子的检测
生物材料必须进行外源因子的检测人谢材料应评估包括HBVIICV，HIV病毒，梅毒螺施体等病寿微物能造成的污染
培养基或分以及加工过程中所用的试剂应进行执源的检测，如内毒素检测法。可采用益试剂法或比色法，两种方法主要用于人用生物制品的终端产品的内素检测，国此，这两种力法是否适用于检测全的国验
TEMPs.应进行充分
5.3.1.2微生物限度检测
用于TEMP日胞组分贴抗消毒灭菌并得合无菌要求，特别是在加人活细胞或其他生物成分果在终产品中含有活组胞，无论细胞、组织或器官来源于自体，同种异体，异种或经过之前必须无菌，
邀传修饰，均店
5.3.2操作区域
日人到产品之前证期这些活生材料的安全性操作区域内的设备及操作程序必须遵守国家的相关指南，以确保污染护制在量低水平。5.3.2.1环聘口测控制
环境控
包括建立并定期维护活净间级别以保证洁净间级别处于稳定的平。关键性的手菌处理操作过程所在区域应满足百级环境的要家。水、表面、洁争闻以及操作人员进行馨切的微生物学监测，以确保洁净间环境监控的充淀期对
分性。
用已建
劳戒水平对环境进行骨规监测，通常可以在其超过警戒水平之前对清洁卫生程序提供早期的预警。
除对生产行环境监测外·还应在关生产步骤对产品进行微生物学验查。5.3.2.2定期维修程序及常规校准应定期对仪器
非行维护
及校验：
校验应根据可标准进行。
5.4供体筛选
5.4.1人源供体
供体是否可以使用，可多考美国FDA颁的21CRF1271的B部分进行供体资质的确认。一般应考虑两个方面，即疾病（微生物或病声）检测及一般安全性筛查。这此检测项甘叫由生产单位采用经过验证的方法检测或由通过一定资质认证的检测实验室检测。如果足自体来源的生物材料，建议对用于移植的供体材料筛杏及检测；如果使用同种呆体供体，则必须对用于移植的供体材料进行筛选及检测。供体材料的筛查及检测必须使用国管理部门批难的供体筛查试剂盒，并严格按照试剂盒使用说明书操作，病毒筛查的种类，依据所用细胞及组织类型的不同而有所不同。对所有组织类型的供体，应至少检测人类免疫缺陷病毒 I 型及 II 型(HIVI 型及 II 型),乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV),梅声螺凝体,并应均为阴性。应无人海绵状脑炎病奇，包括:与克-雅氏病病奇的传播的叮能性。对活细胞的、高含淋巴细胞的绷胞及组织供体,还应牵少检测人T淋巴细胞病有「型及II型（HTI.V-I,I1)，应均为朗性。对丁牛殖细胞或组供体，还应至少检测沙眼衣原体双奈慧氏球菌：且应为阴性。5
TYYKAONIKAca
YY/T 0606.12—2007
5.4.2建立供体记录及样品档案
应记录并保存供体的种属、年龄，性别，细胞、组织及器的来源（包括国家来源）的数括：细胞、纠织和器官的获取应符合我国相关部门的管理规定，特别是组织供体的登记、记录保存、标签、产品溯源，传染性欢病检测果等应符合相关规定的要求。必须遵守伦理及法准测：包据对人体卵脑、组织和器官的供体应使用知情同意书，5.4.3动物来源供体
动物的来源及其筛选应最大限度地减少已郑的及人畜共患病病原体潜在的种间传播，对不同种高及不同地域求源的动物供体应进行不同项目的检测。动物来源应符合我国实验劲物管理的相关要求，包括动物没施、饲养、隔离检疫.运输、废充物的处理，动物保护等的相关要求，生产单位可以与具有相关经验的有资质的实验室及管理机构相联系：以鉴别并验证与动物检按相关的检测项目。应记录动物种样地域来源、物种、种系、动物检度的信息，并应能够体现动物供体无BSE或其传架性病荷感染。
应使旧米源于圈养或封闭种群的动物，成尽可能使用剖腹产获得的动物。不得占接使用来源于中区境外的动物，也不得使用其第一代动物自接作为另钟移植供体。如果必须使用境外动物；则必须设立足够长的隔离检疫期，以明尤相关的传染性因子污染。不得从种群发生过TSE的国家或地区进口该动物类：不得使用散养的动物或野外捕提的动物作为异种细胞及组织供体。不得使用展场的动物作为只种细胞及组织供体。5.5细胞、组织及器官的加工及检定5.5.1加工
.每一个TEMPs的生产单位必须在1EMPs的设计、案求及生产时实施国家相应的管理规范。5.5.2细胞
应按照现行相关管理规范的要求对生产工艺进行验证验证的内容应极新产品的特性、生产工艺的特性、产品的使用日的来没计，其主要日的是保证生产程序及1艺的有效性，如无菌生产工艺的验证、病毒清除或病毒灭活工艺的验证，也可采用亡经过充分验证的标雅操作程序，们必须有相虚的措施保证这些已验证程序的严格实施。可以由生产单位或有资质的专家进行验证。但验证过的工必须书面记录并在生产过程中严格按照已验证过的程序生产。验证的力法川以蓉照我国药品或生物制品生产相关的验证要求，并与管埋当局沟通。细胞的质量挖制要求可进行的检测项口需根揭细胞的处理方法及其使用日的确定，如需行体外传代的细胞和仅作为原代组织收集的跑，需采用不同的检测项。细跑库或新鲜组织保存库成有相应的维扩措施，
5.5.3与细胞加工处理相关的其他质量保证体系溶羲的无菌分裴程序成进行验证建立质量保证体系，应保证生产过程中所使用的所背组分，包括培养基和其他添加成分的质量标准满足生产的要求,应详细记录组分的求源及相应的批号。生产环境的微生物监测应满足我压GMP所规定的相关要求。
5.5. 4细胞检定
缅胞尬定可根据WHO),FDA、ICH关于生产用卵跑的要求及《中国人民共和国药典》（20O5年版，三部中生物制品生产用动物细胞的制备及检定规程》的相关要求逊行，主要包托以下几个方而的内容：
细胞来源、传代法及传代过程等历史资料及该细胞系的般检定资料，色括细胞种属鉴别及a）
外源因子污染的检测；
细胞库体系的建立；
剑胞质量控制检定。
YY/T 0606.12—2007
根据细胞的来源.特性、加工工艺、产品的使用日的等确定继胞的检定项月，并参考国家对不同来源细胞的相关指南或相关要求，如对自体米源细胞、同税异低来源细胞、异种来源细胞及遗传修饰等的相关要求，细胞检定主要应包括以下几个方面：a)
细胞存活率：
细胞纯度及其均一性检定：如胞形态分析、间工酶图谱分析、染色体核型分析，细胞分了表型分析：基内修饰特征分析等；微生物污染的綫测：细菌、与菌，支原体污染的检测、一般外谅病市污染的捡测、逆转录病毒检测，与动物种属来源相关的特异性病毒检测等，这是细胞安全性考虑的个重要方面；细胞致瘤性分析：包括克降形成率，体内致瘤性检测；绷胞功能性分析或生物学效力分析：细胞的稳定性分析：包括细胞的遗传稳定性，功能稳定性·生产的稳定性，保存条件及保存有效期等；
细跑免疫学分析：主安与细胞在体内所诱导的免疫反应密切相关。HYYKAONiKAca
YY/T 0606.12—2007
［］]中华人民共和国药品管埋法127
参考文献
中华人民共和国药品管理法实施条例实验动物管理条例
中国牛物制品规程通测生物制品生严产用动物胞的制备及检定规程大体细孢治疗研究及制剂质量控制技术指导原则细胞培养用牛血清生产及质量控制技术指导原则FDA,2oo2, Cuidanre for Iadustry,Validation of Procedures for Processing af Hluman Tissues Intended for Irans
lantation
FDA, 2002, Updated
5io(KySterility Review, Guidance Kgo-1 Guidanct Ior IndustryINA
FDA,2003, Gui
sues Concerni
Iniended fo
primate
FDA，20
FDA,200
hindustry.
Source Animal.
Gose of Xenotransplln
Fuidance for
Product, Rreclinital, and Clinical Ision Products
Industry Soreening and Testiongisplantat
lanceFor
rIndustry
aftsin Hun
Sguidelin
aicancefor
andeontrolCMc
turing,a
Drug Apl ons(INis)
of Donors
Human Tissue
Publie Healeh Issues Posed by theUse of Nonhurian
ectisns Disease
Kenotransplantarion
Isstesin
y,Manufue-
late for Che
eviewers of Hunan Somaie Call Therapy I vest gatioaal newUSA,Federal Registcr Part l
Manufact
weni, Propae
F13A.1998
bf Humen
Callutan
127, Curren1 Good
Practice for
sed Products; Inspe tion
nd Tissue-B:
and Enforce-
Cu&ance for Industty+ Guida se for Hluman Sonatic Cl Therapy and Gene[IG] USA, Ferdleral RO
1219. 211,
Fligibilny Deler-
1,and1271
mination ior DonorHuman Cells, Tisues, Eund Cellular rd Tis de-Based ProductssFinal Rule and Non.
Onotunsplantation Interim RegulatoryAuthority.United Kingdlam, 2001.
EMEA.2003,Points Consider on Xenogeell Therepy Medicinal Producis.WHO,1998, XenctransplanatenGuidance oa Infectians Disetse prevention und management.
120] Austrialia TGA, 2003. The Rcgulation of Human tissues and emcrging biological ihcra-pies, discussion Pper.
EMEA,2o0l,Points 1g Consicler on theMaufacture and Quality Control orHluruein Somuut-[2]］]
ic Cell Thespy Medicinal Producis.1221
Federal Register, Department of Health and Jluman Serviccs. FDA, Applicalion of Cur-rent Stututury Auhoriries to Human Somatic Ccll Therapy.Producis and Gene Thcrapyproducts: Notice. 1993.
FDA,19u?, Guidance for Indusiry,Screening and Testiong of Donors of Human Tissue8
「24′
Intendect furTransplantaliunYY/r 0606.12—2007
USA, Federal Register Part l, 2l CFR Part 127l, 2004,ll Current Goorl Tissue Pratticc for Manufacturers of Huriat Cellular anrl Tissuc-Based Prorucls Final Rule.EMFA, 2ool, Points to Consider an ihe Mamfaclure antl Quxlity Contral of Iuman Sonalic Cell Theapy Medlicinul Producis.Healih Caliada, Notice t Stakeholders inteni lu develop a Regulatory Frarncwork fot theSafety af Cells, Jisames and Orguns for Transplantatinon. .2ool.AST'M F22l0-o2 Standard guide for processing cells.lissuesand organs for use in tissueengineered nierdical producis.FTYKAONIKAcCa-
小提示：此标准内容仅展示完整标准里的部分截取内容，若需要完整标准请到上方自行免费下载完整标准文档。